免疫系统白细胞功能概述

许多人类疾病的免疫发病机制在分子水平上具有特点。因此，对免疫功能有一个基本的了解通常是有用的。以治疗为目的对免疫系统的特定操作现在是可能的。

豁免的类型

已知的两种免疫类型是先天免疫和适应性免疫。

先天免疫是相对非特异性的。它是人体抵御许多细菌病原体的第一道防线。先天免疫存在于皮肤、粘膜、多形核(PMN)细胞、补体系统和一组具有细胞毒能力的细胞中。

皮肤和粘膜作为入侵微生物的物理屏障。PMN细胞(如粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)主要具有吞噬功能。粒细胞是一种可移动的吞噬细胞，它可以移动到炎症区域，吞噬并摧毁入侵的微生物。它们的作用相对来说是不分青红皂白的。单核细胞循环，而巨噬细胞固定在淋巴组织和粘膜组织中。它们还能吞噬外来微生物。补体与外来物质或抗原的结合，通过其调节素(一种增强不需要颗粒吞噬的因子)和趋化剂(一种将细胞招募到炎症区域的因子)的作用，放大和增强人体的先天免疫系统。自然杀伤(NK)细胞是一种特殊的淋巴细胞，除了能够产生细胞因子外，还具有细胞毒特性，有助于调节适应性免疫。

与基本的先天免疫相比，适应性免疫是特异性的，依赖于抗原刺激。抗原是能引起免疫反应的外来物质。它们可以有许多不同的形式，包括蛋白质、脂类或碳水化合物。抗原特异性受体的产生是一个独特而复杂的过程¹²适应性免疫系统每种细胞类型的特异性受体，包括T细胞和B细胞。

循环的淋巴细胞经过复杂的培养和成熟过程后，可以与抗原结合。不同类型的细胞可以处理这些抗原并将其呈现给T细胞，或者抗原可以溶解并结合到b细胞受体上。细胞间的相互作用引发了一系列事件，这些事件可能导致T细胞或b细胞的激活，并最终导致宿主防御。适应性免疫系统由两种淋巴细胞组成:T细胞(占适应性免疫力的70-75%)和B细胞(占适应性免疫力的10-20%)。NK细胞是先天免疫系统的特化效应器，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性破坏其目标，具有显著的抗肿瘤作用，是病毒感染细胞的强效杀手。

免疫缺陷疾病

下表提供了几种免疫缺陷疾病的简要概述。免疫系统的正常功能和影响它的疾病在下面被详细考虑。

关键部件

粒细胞是先天免疫系统(即非特异性免疫防御系统)的关键组成部分。粒细胞网络包括3个主要组成部分:中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。这个网络占人体循环白细胞的50%。先天免疫系统的其他细胞成分包括单核吞噬细胞、树突状细胞和NK细胞。

中性粒细胞是人体抵御外来微生物入侵的第一道防线。它们通过Fc、补体和toll样受体(TLR)以及非TLR识别微生物。这些受体通过nfkb依赖和干扰素调节因子依赖的信号通路触发炎症。 ^［1］中性粒细胞通过趋化作用移动到入侵部位，趋化作用发生在对微生物产物、活化的补体蛋白和细胞因子的反应中。中性粒细胞的趋化性包括伪足的运动和细胞骨架蛋白或肌动蛋白的聚合。然后细胞可能会吸收外来入侵者。中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞可参与吞噬作用。调理蛋白通常是抗体或补体途径的组成部分，结合到目标生物的表面，以促进这种吞噬作用。

骨髓形成

中性粒细胞成熟和分化途径称为骨髓生成大约需要12天。中性粒细胞来源于多能性成髓细胞或干细胞，它表达细胞标记CD34和人类白细胞抗原(HLA)-DR。这种干细胞可以产生集落形成单位(CFU) -粒细胞、红细胞、巨核细胞和巨噬细胞(CFU- gemm)细胞，表达CD33、CD34和HLA-DR。这些细胞的一些后代成为cfu -粒细胞-巨噬细胞(CFU-GM)细胞，表达CD13, CD33, CD34和HLA-DR。这些细胞产生cfu -粒细胞(CFU-G)细胞，表达CD13, CD33, CD15和HLA-DR。成髓细胞的形成标志着骨髓生成的下一个阶段。成髓细胞表达细胞表面标记CD13、CD33和CD38，很少或没有颗粒。成髓细胞产生早髓细胞。

早幼粒细胞期的特征是出现称为初级颗粒的亲蓝性(淡蓝色)颗粒，其线粒体数量少于其成髓细胞前体。这种变化表明严重的无氧代谢。初级颗粒含有髓过氧化物酶、富含精氨酸(阳离子)的蛋白质、具有杀菌功能的溶菌酶、硫酸粘多糖、酸性磷酸酶、蛋白酶和水解酶等内容。含有过氧化氢酶的微过氧化物酶体也存在于早幼粒细胞发育阶段。

髓细胞代表下一个阶段。这个细胞比它的前身更小更圆，具有更小的高尔基体和内质网。糖原在这一阶段出现，并作为葡萄糖的存储，一磷酸己糖分流可以直接氧化。这些变化表明细胞厌氧代谢量的增加。次生颗粒出现在这一发育阶段。次生颗粒的含量包括胶原酶和溶菌酶。二次颗粒不含过氧化物酶。原代颗粒的产生在髓细胞发育阶段停止。

变髓细胞的出现标志着骨髓生成的下一步。髓细胞是一种非增殖细胞。它的次级颗粒比初级颗粒多。在中性粒细胞发育的最后阶段，偏髓细胞变成带状中性粒细胞，然后变成成熟中性粒细胞。

颗粒的种类

中性粒细胞分化的阶段可以由颗粒的类型及其组成来表征。初级颗粒出现在成髓细胞发育阶段和早髓细胞发育阶段之间的过渡阶段。次生颗粒的出现发生在早幼粒细胞发育阶段向幼粒细胞发育阶段的过渡阶段。这与细胞向嗜中性粒细胞谱系的转变有关，而不是嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞谱系。次生颗粒的含量在发育过程中也会发生变化。髓细胞次生颗粒含乳铁蛋白，不含明胶酶。metamyelocyte既有乳铁蛋白酶，也有明胶酶。条带和成熟中性粒细胞有明胶酶，没有乳铁蛋白。

成熟中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核吞噬细胞和自然杀伤细胞

当中性粒细胞达到成熟阶段时，它们在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的影响下被释放到循环中。一旦进入循环，中性粒细胞可以从循环中性粒细胞池迁移到边缘中性粒细胞池。循环池捕获大约5%的人体中性粒细胞(通过外周WBC计数反映)，尽管有10-15%的中性粒细胞作为边缘池粘附在内皮上。剩下的85%存在于骨髓中。中性粒细胞在血液中循环6-12小时，然后不可逆地浸润组织，并在24小时后完成其生命周期。

嗜酸性粒细胞也由早幼粒细胞发育而来。大约含有10种¹²非氮亲性(粉红色)颗粒，主要由过氧化物酶和酸性磷酸酶组成。它们在进入血液循环后有3-6天的发育期和30分钟的半衰期。在组织中，它们存在约8-12天。嗜酸性粒细胞比中性粒细胞参与吞噬作用更少，但可以促进炎症并协助宿主防御。

嗜碱性粒细胞在骨髓中从一个共同的祖细胞进化为嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。嗜碱性粒细胞的颗粒可以用碱性染料染成深蓝色或紫色。它们可能类似于肥大细胞，尽管肥大细胞在组织中进化成熟，而不是在骨髓中，并且来自不同的祖细胞。嗜碱性粒细胞浸润组织，分泌细胞因子，并在免疫球蛋白(Ig)(特别是IgE)合成和b细胞信号传导中发挥作用。

单核吞噬细胞具有多种功能。它们可以吞噬细胞，分泌炎症介质，处理抗原并与淋巴细胞相互作用，执行细胞毒活性，并执行由单核吞噬细胞的组织位置决定的特殊功能。树突状细胞来源于与单核吞噬细胞相同的骨髓祖细胞，尽管它们的吞噬活性较差，主要作为淋巴细胞的抗原呈递细胞。

NK细胞具有细胞毒能力。它们分泌细胞因子，可以与适应性免疫系统结合。这些细胞含有胞浆穿孔素和颗粒酶颗粒，它们介导靶细胞的杀伤。NK细胞也可能在主要组织相容性复合体(MHC) I分子表达减少或缺失的情况下识别靶标。这是一些病毒和肿瘤细胞用来逃避检测的常用工具。NK细胞表达细胞表面标志物CD56和CD16。CD16是一种低亲和力的IgG受体，可能用于抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)。ADCC是一个CD16被结合到靶细胞的IgG触发的过程。这些影响了B细胞向T细胞呈递抗原的能力，从而改变了T细胞的帮助程度。

分子和遗传因素

转录因子驱动造血祖细胞遗传表达模式和直接谱系承诺。特别是，PU.1和CCAAT/增强子结合蛋白α (C/EBP α)在正常和异常髓系基因表达的调控中发挥关键作用。PU.1是Ets蛋白家族的成员，负责骨髓特异性基因的表达。在髓系分化过程中，PU.1的表达显著增加，大多数髓系特异性启动子具有PU.1的结合位点。

缺乏PU.1表达的小鼠模型已经证明了编码选择细胞因子受体、整合素和颗粒成分的基因的PU.1依赖性表达。小鼠模型已经证实，PU.1的缺失会破坏髓细胞的发育。C/EBP α是一种亮氨酸拉链转录因子，在中性粒细胞发育中起重要作用。骨髓发育早期C/EBP α表达增加;C/EBP α也激活关键的髓系基因。在缺乏C/EBP α表达的小鼠模型中，GCSF水平、白介素(IL)-6受体水平和一些细胞因子水平下降。C/EBP α缺失的小鼠模型缺乏成熟的粒细胞。

转录因子在正常和异常的骨髓生成中起着关键作用。一个典型的例子是维甲酸受体在急性早幼粒细胞白血病发展中的作用。PU.1和C/EBP α也与白血病发生有关。突变PU.1在126名患有急性髓系白血病(AML)。 ^［2］在AML患者中，C/EBP α突变的频率为7-11%。

AML1蛋白在早期髓系基因表达和中性粒细胞分化中具有既定作用，参与AML中观察到的t(8;21)易位。这种易位将AML1融合到采访时表示基因。正常的AML1与PU.1和C/EBP α合作调节髓系特异性基因的表达。这种融合产物破坏了PU.1和C/EBP α的功能。

中性粒细胞的功能能力

从功能角度考虑中性粒细胞的发育突出了Glasser和fiderlein的工作。 ^［3.］他们描述了中性粒细胞获得功能能力的不同顺序。人中性粒细胞的功能分化的特点是Fc受体的最初出现，然后通过获得和显示适当的受体来进行吞噬和对补体的反应。Fc受体和补体受体(CRs)促进嗜中性吞噬功能，这就是为什么它们的出现与吞噬能力相吻合。CR1和CR3与C3调理蛋白反应。CR1和CR3出现晚于Fc受体，在骨髓细胞-变态髓细胞发育阶段表达。CR1和CR3与Fc受体协同作用促进吞噬作用。

其次是不依赖氧的微生物杀灭能力，然后是中性粒细胞参与氧依赖微生物杀灭的能力，最后是参与趋化性的能力。早幼粒细胞没有氧化杀伤能力，尽管具有初级颗粒，但其不依赖氧的杀菌机制不起作用。氧依赖性细菌杀灭是功能分化的晚期表现，只有带状和节段性中性粒细胞具有大量的呼吸爆发。

趋化性是功能分化的晚期表现。未成熟的髓系细胞缺乏趋化性时表现为随机运动，但细胞的进一步成熟是定向趋化所必需的。趋化因子被称为趋化因子，有助于成熟中性粒细胞趋化的协调。

中性的反应

当流经毛细血管后小静脉的循环中性粒细胞经历低趋化因子水平时，中性粒细胞反应启动。他们还检测感染部位释放的其他因素。这种环境触发了内皮细胞和中性粒细胞表面分子的变化，从而导致这些细胞结合。初始关联具有低亲和力，可逆，并由中性粒细胞上的L选择素介导，并由内皮细胞上的E和P选择素介导。这些松散的联系导致了白细胞滚动的过程，在这个过程中，连接建立起来，然后反复断开，导致中性粒细胞沿着内皮表面滚动。这一过程使中性粒细胞暴露于许多激活因子之下。

激活因子导致整合素的定量和定性变化，介导中性粒细胞粘附。活化的整合素复合物通过位于内皮细胞上的细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)介导中性粒细胞与内皮细胞之间的粘附。中性粒细胞也会粘附在其他中性粒细胞上。中性粒细胞-中性粒细胞粘连和中性粒细胞-血小板聚集开始阻塞小静脉并减少血液流动。

下一个阶段涉及到整合素介导的粘附的松动。这伴随进一步的构象变化，允许中性粒细胞在内皮细胞连接之间迁移并进入血管外组织。这一过程被称为脱水。一旦穿过内皮，中性粒细胞就会感知趋化梯度并迁移到感染部位。中性粒细胞的迁移涉及一个复杂的信号转导级联，在这些细胞中以肌动蛋白为基础的细胞骨架的重塑结束。此时发生颗粒分泌，释放肝素酶、明胶酶和其他酶，帮助中性粒细胞通过基底膜和结缔组织。

IgG和C3的裂解形式起到调理蛋白的作用。在感染部位，中性粒细胞通过Fc受体和CR粘附在病原体上，中性粒细胞对微生物的内化或内吞作用产生吞噬体或吞噬囊泡。中性粒细胞颗粒的膜与吞噬体膜融合，将各种有效的抗菌蛋白传递到包含目标微生物的吞噬体。中性粒细胞包括嗜蓝性或初级颗粒和特异性嗜碱性或次级颗粒。两种颗粒的内容物都被分泌到吞噬体中。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶复合物的组装和激活发生在吞噬体膜上。这种酶复合物产生大量的超氧化物，超氧化物与水结合产生过氧化氢。其他氧化剂也会形成，包括羟自由基和过氧亚硝酸盐。诱导型一氧化氮合酶制造生成过氧亚硝酸盐的一氧化氮前体。在来自嗜azuroophilic颗粒的髓过氧化物酶的存在下，使用过氧化氢和氯阴离子在吞噬体中产生次氯酸的反应被催化。这些氧化剂使蛋白质变性，使外来颗粒蛋白质水解。

氧化剂还能激活中性粒细胞颗粒中的蛋白酶。形成的活性氧也可能作为信号分子，最终导致靶细胞凋亡。这些事件促进病原体从感染部位的分解和清除。氧化剂也可以通过灭活炎症介质来帮助终止中性粒细胞流入。

toll样受体

TLR作为模式识别受体发挥着重要作用。 ^［4］它们结合来自感染性和非感染性病原体的分子。它们在抗原呈递细胞上表达，如巨噬细胞和树突状细胞。它们的信号激活抗原呈递细胞，以激发先天免疫并建立适应性免疫。每种TLR都有共同的作用，如产生炎症细胞因子或上调共刺激分子表达，但每种TLR也有特定的功能，如诱导1型干扰素TLR信号激活抗原递呈细胞以支持T辅助性1 (TH1)细胞分化。TLR的主要功能是诱导炎症和建立适应性免疫。tlr激活的抗原提呈细胞刺激T细胞。TH1细胞产生干扰素γ并介导抗病毒和抗菌免疫。

补体系统

补体系统由30多种蛋白质组成，这些蛋白质在整个基因组中编码，在染色体臂1q和在MHC区域6p上有重要的基因簇。这些蛋白质约占人体血清蛋白质的4%。这些血清蛋白通过启动补体级联放大先天免疫反应和与适应性免疫系统的界面。许多补体通路调控因子控制着补体激活的通路。

补体系统的激活可能通过产生活性的膜溶解复合物而导致靶标的裂解。补体级联末端组分的激活产生一个膜攻击复合物，在目标细胞膜上形成一个孔。这个孔允许交换细胞内容物，用于直接杀死选定的病原体。补体系统还可能导致炎症介质和化学引诱剂的释放，这些介质和化学引诱剂将其他中性粒细胞带到侵袭部位。它还通过产生调理蛋白参与病原体的包衣。调理作用涉及到C3的结合和激活。当C3被激活时，它就成为微生物和遇到它的吞噬细胞之间的桥梁。补体也参与其他活动，协助维持免疫稳态和宿主防御。除了在宿主防御中的作用外，补体系统还可以协调过敏性反应。

补体系统的激活可通过多种途径进行。经典的途径需要适应性免疫系统，因为它需要抗体。替代途径以多种方式激活，但不需要抗体激活。第三种途径被称为甘露聚糖结合凝集素途径。这最后一个途径需要甘露聚糖结合凝集素与特定的多糖结合，从而激活蛋白酶和补体系统。

关键成分和抗原受体相互作用

适应性免疫系统由T淋巴细胞和B淋巴细胞组成。淋巴细胞占循环白细胞的40%。B细胞占淋巴细胞的10-20%，T细胞占70-75%，NK细胞占10-15%。它们是在上述先天免疫系统的背景下考虑的。

适应性免疫的基础是抗原-受体相互作用。B细胞表达作为抗原受体的表面抗体或Ig。T细胞表达抗原受体。Ig和T细胞受体(TCR)基因分别在发育中的B细胞和T细胞中重排。变异(V)，多样性(D)，和连接(J)基因重组是近10¹²每种细胞类型产生特定的受体。基因片段的重组事件和其他过程，如在剪接连接处添加核苷酸和体细胞超突变(在b细胞发育中)，有助于多样化。产生的受体是针对特定抗原的。

B细胞及其产物构成了适应性免疫系统的一个分支。B细胞起源于骨髓中的造血干细胞前体，必须经历两个成熟阶段:抗原不依赖阶段和抗原依赖阶段。一个常见的淋巴样祖细胞产生了祖B细胞(proB细胞)，这是B细胞谱系中最早可识别的细胞。这些proB细胞重新排列它们的Ig重链遗传片段，以创建一个功能本基因，然后表达为前b细胞受体。

一旦有功能的前b细胞受体存在，Ig轻链遗传片段可以重排，并与已经重排的重链一起表达。这种未成熟的B细胞可能会填充次级淋巴器官，并经历抗原依赖的成熟，这需要抗原相遇和t细胞的支持。其结果是产生了分泌igg的浆细胞或记忆B细胞。B细胞表达CD19、CD20和CD21。

由活化的CD4+ T细胞和细胞因子组成的环境环境调节类转换重组和同型转换。血清中产生的Igs占血清蛋白的30%。B细胞表达的抗体具有调理蛋白和抗毒素的功能。它们还能中和病毒病原体，凝集和溶解细菌，并参与ADCC。

Ig的类型和亚型

五种类型的Igs是公认的:IgG, IgM, IgA, IgD和IgE。IgG是抗体中含量最多的一类。它具有抗毒素、抗病毒和抗菌功能。它占Ig总浓度的80%，并在血管外组织和循环中平均分配。IgG的半衰期为20-25天。它是临床使用的静脉注射Ig (IVIG)的主要成分。IgG穿过胎盘，有4个亚类:IgG1, IgG2, IgG3和IgG4。IgG很少直接杀伤靶标，但确实激活补体系统，并参与调理和ADCC。在对抗原的初始反应后，IgG的存在与免疫记忆有关。

IgM是抗原刺激后形成的第一个抗体。它以五聚体的形式存在，带有连接链或J链。它占Ig总量的5%，主要存在于血液循环中。它的作用是一种抗多糖，一种调理素，是补体和类风湿因子的激活剂。IgM在宿主防御中起着关键作用，缺乏IgM可导致败血症的快速发展。

IgA有2个亚类(IgA1和IgA2)，占血清Ig的15%，循环中IgA总量的40%。分泌IgA是二聚体，由J链连接。它主要是IgA2，而血清IgA是单体的，主要是IgA1。主要的生产部位是胃肠道、呼吸道和泌尿生殖道。分泌IgA可以抵抗消化。它是粘膜免疫的关键免疫成分，可预防肺、胃肠道和泌尿生殖系统感染。IgA缺乏是最常见的抗体缺乏症，每400人中约有1人缺乏IgA。当IgA缺乏症患者外源性Ig时，可发生过敏反应。这是因为抗IgA抗体，一个缺乏IgA的人可以产生这种抗体。低IgA Ig产品可用于IgA缺乏症患者。

IgD在血清中有微量存在。它大量存在于胎儿或新生儿的B细胞上。这一发现与它在b细胞发育中作为抗原受体的作用是一致的。

IgE通过与嗜碱性粒细胞和肥大细胞结合，立即引发超敏反应。过敏原也可能与IgE结合激活细胞。它还被认为在抵御肠道寄生虫方面发挥保护作用。

新生儿抗体系统

新生儿抗体系统主要由B细胞组成。浆细胞很少，抗体反应也不发达。新生儿Igs主要由母体IgG组成，它们是在妊娠晚期通过胎盘细胞上的Fc受体通过胎盘转移而获得的。由于正常的分解代谢，这些母体抗体在生命的最初几个月消失，导致3-5月龄生理性低γ球蛋白血症。这种被动的免疫转移有助于保护婴儿免受病毒病原体和细菌病原体的侵害，这些病原体是由于婴儿缺乏音素抗体引起的。

母乳中分泌的IgA对新生儿也有保护作用。除了它们的保护作用，母体抗体也可以引起疾病，如新生儿狼疮，等免疫血小板减少性紫癜，和新生儿溶血性疾病。新生儿不接受母体的IgM、IgA或IgE，因为它们没有穿过胎盘;因此，在婴儿自身产生足够的抗体之前，这些抗体是相对不存在的。活跃的胎儿抗体在出生前不久开始产生，IgM水平低，随后产生IgG和IgA。由于抗体环境发展的顺序和时间，儿童在2岁之前对多糖抗原的反应较差。

B细胞

b细胞的发育发生在骨髓和外周淋巴器官。b细胞的形成和分化是一个复杂的过程，需要对基因表达和转录活性进行仔细的调控。锌指蛋白Ikaros被认为是淋巴细胞发育早期阶段的关键蛋白质。Ikaros被破坏的小鼠模型会导致b细胞发育受阻。

缺乏小鼠模型ea2,另一种转录因子，淋巴细胞发育受损，缺乏b系细胞。ea2也与白血病发生有关;例如,ea2在preb细胞白血病中，有时被发现是与同源盒转录因子PBX偶联的融合蛋白的一部分。

细胞内信号传导也是正常b细胞发育所必需的。例如，细胞内蛋白布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的缺失导致x -连锁无γ球蛋白血症的表型，或布鲁顿agammaglobulinemia．在有这种缺陷的个体中，骨髓中的B细胞分化被阻断，导致循环B细胞和抗体的缺乏。另一种x连锁原发性免疫缺陷症，x -连锁超igm综合征，是由于t细胞表面分子CD40配体的缺乏导致的，该配体通常与B细胞上的CD40结合以诱导它们的类开关重组。CD40配体的缺失导致IgM过多，不能产生IgG、IgA和IgE。

T细胞

胎儿淋巴样祖细胞迁移到胸腺，在那里它们进行独特而必要的相互作用，这对它们的发育和成熟至关重要。T细胞存在于胸腺微结构中，其中只有约20%作为成熟功能T细胞存活。另外80%在成熟过程中就地死亡。在t细胞分化过程中细胞受体基因进行重组以使必要的多样化。Prothymocytes (CD3^-, CD4^-， CD8^-)开始于被膜下区域，并成为双阳性胸腺细胞(CD4⁺和CD8⁺)和单阳性胸腺细胞(CD4⁺或CD8⁺)．

在这一过程中，它们还经历了具有TCRs的胸腺细胞的正选择和负选择，后者可以与自我MHC分子相互作用，从而诱导具有强烈自反应性的胸腺细胞凋亡。在胸腺的髓质中，成熟的T细胞出现，然后填充周围淋巴器官。

胸腺基质细胞表达的一个因子是notch及其下游信号分子，它对诱导t细胞发育至关重要。基质细胞表达Notch配体(特别是δ样蛋白质家族)，胸腺细胞表达Notch受体。小鼠模型的数据证实了Notch信号在T淋巴细胞发育中的必要性。具有构成性活性Notch的小鼠b细胞发育受损。notch缺陷小鼠的t细胞发育也受损。Notch系统的激活导致细胞内Notch的分裂，然后转移到细胞核，诱导T细胞特异性基因的转录。Notch对于B细胞与t细胞谱系的发育是至关重要的。

所有的T细胞都表达CD3，即TCR。大约60%的成熟T细胞表达CD4，是T细胞辅助诱导细胞，而40%表达CD8，是抑制细胞毒性细胞。CD4的适当比例⁺以CD8⁺体内细胞超过1个。小于1为异常。成熟T细胞的数量在6-12个月大时达到峰值，然后下降到成人水平。CD4⁺在新生儿中含量较高，但随着时间的推移会降低。CD8水平⁺新生儿的T细胞含量低，但随着时间的推移会增加。

辅助性T细胞(TH1)的CD4细胞产生细胞因子控制细胞内细菌，如分枝杆菌,沙门氏菌,而且李斯特菌。这些细胞因子(特别是干扰素-γ)增加感染细胞，特别是单核吞噬细胞的杀微生物活性。

CD4 T细胞上CD154与髓系DC上CD40的接合参与了T细胞的活化。这是微生物对抗病原体的重要来源耶氏肺孢子菌。CD4 T细胞与干扰素-γ等细胞因子结合，可增加b细胞抗体的产生和抗体同型的转换。

CD8 T细胞通过其穿孔素和颗粒酶溶细胞颗粒杀死被病原体感染的宿主细胞。

T细胞还可以协助清除细胞内生物、病毒感染细胞和肿瘤细胞。T细胞与外来组织的排斥反应和肿瘤的发病机制有关移植物抗宿主病(GVHD)。它们也参与调节其他免疫系统细胞。T细胞通过产生细胞因子并对其做出反应来完成这些功能。

细胞因子

细胞因子调节免疫系统的生长、分化和激活。细胞因子的分子量为10- 30kd，通常半衰期短。它们由许多不同类型的细胞分泌，具有不同的功能;它们是免疫调节剂、淋巴细胞生长因子、炎症介质和骨髓刺激剂。

白细胞介素(ILs)在调节免疫反应中具有促炎功能。一些il促进免疫系统细胞的增殖、分化、激活和凋亡。一些il，包括IL2，也具有抗病毒和抗肿瘤功能。

干扰素(-a， -b， -g)参与调节免疫反应，促进免疫系统细胞的激活和分化。干扰素还具有抗病毒和抗肿瘤的特性。

肿瘤坏死因子(TNF)-a和TNF-b具有促炎特性和抗肿瘤功能。

造血生长和生存因子是其他类型的细胞因子，包括G-CSF, GM-CSF和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)。它们主要是骨髓生成的刺激物。

其中一些细胞因子已被临床应用，并取得了不同程度的成功，以操纵免疫系统。干扰素γ已成功用于治疗慢性肉芽肿疾病(CGD)。干扰素-α已成功用于治疗一些儿童血管肿瘤。应用G-CSF促进中性粒细胞发育已在一些先天性或获得性中性粒细胞减少症患者中取得成功。

T细胞对内源性或外源性来源的肽片段有反应。这些抗原片段包括病毒蛋白和通过吞噬过程来源于入侵生物的抗原片段。抗原片段由抗原提呈细胞在MHC分子中显示。MHC i类限制性HLA分子包括HLA- a、HLA- b和HLA- c，几乎存在于所有有核细胞中。MHC ii类限制HLA分子包括HLA- dr、HLA- dp和HLA- dq，也在抗原提呈细胞上表达，包括单核细胞、树突状细胞和B细胞。TCRs随后结合到抗原片段和HLA分子的复合物上。CD4⁺T细胞在MHC II类分子的背景下识别外源抗原。CD8⁺T细胞在MHC I类分子的背景下识别内源性抗原。

CD4⁺T细胞在最初遇到抗原后产生记忆细胞。除了记忆细胞，还有三种类型的CD4⁺辅助t细胞(TH0, TH1和TH2)有助于协调免疫反应。TH0细胞是TH1和TH2细胞的来源。TH1细胞产生干扰素-γ、IL-12和其他细胞因子并受其刺激。TH1细胞有助于延迟型超敏反应。

相反，TH2细胞产生IL-4, IL-5, IL-6和IL-10并受到刺激。TH2细胞通过帮助b细胞分化来帮助体液或先天免疫反应。TH1和TH2细胞反应被认为是相反的。例如，活跃的TH1反应抑制TH2活性，活跃的TH2反应抑制TH1活性。TH1和TH2细胞反应也以类似的方式受到细胞因子的影响。例如，IL-12刺激TH1反应并抑制TH2反应，而IL-4和IL-10刺激TH2反应并抑制TH1反应。T细胞大量产生IL-17与慢性炎症和严重的免疫病理状况有关。大多数实质细胞表达IL-17受体;通过这些受体的信号传导诱导靶细胞产生促炎因子，如IL-6、IL-1、肿瘤坏死(TNF)、IL-8和基质金属蛋白酶。 ^［5］

大多数细胞毒性T淋巴细胞表达CD8，并在MHC I类分子的背景下识别内源性抗原。它们在介导异体移植物排斥反应、肿瘤监测和细胞内病原体的破坏中至关重要。它们还可能通过Fas/Fas配体系统或溶细胞颗粒诱导细胞凋亡。CD8⁺T细胞的细胞因子分泌模式可能在抑制免疫反应中起作用。

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原发性和继发性免疫缺陷

免疫缺陷的原因有原发性和继发性。大约有70例原发性免疫缺陷。其中70%是抗体缺乏症。原发性免疫缺陷的总发病率约为每10,000人1例。这一比率不包括IgA缺乏症，其发病率为每400人1例。大约70%的继发性免疫缺陷与t细胞缺陷有关。大约一半的病例发生在住院患者身上。继发性免疫缺陷是由免疫抑制治疗、手术或疾病状态引起的脾功能减退或营养缺乏引起的。 ^［6］

临床细节

免疫缺陷状态可表现为感染的频率或严重程度增加，异常延长或复杂感染，或非毒性或不寻常生物体感染。全面的病史对诊断免疫缺陷疾病是必要的。医疗保健专业人员应详细询问以前的感染史、既往医疗状况(包括过敏或自身免疫性疾病)、生育史、家族史、药物或毒素接触史、旅行史和免疫接种史。全面的病史还包括全面的生长和发育史，以及评估感染和炎症体征和症状的系统审查。

仔细的体格检查可能会显示感染患者没有淋巴结。其他可能提示免疫缺陷的生理表现包括口腔溃疡、牙龈炎或自身免疫现象。湿疹常见于患有是白化病是Chediak-Higashi综合征的特征。

由于担心免疫缺陷而转诊给儿科免疫学家的患者中，大约有一半被证实是健康的。他们有正常的生长和发育，有典型的儿童感染史，被健康期隔开。健康儿童在生命的头十年平均每年有6-8次呼吸道感染。在生命的前2-3年，一个典型的孩子大约会有6次中耳炎大概有两集肠胃炎．

大约三分之一的病人被转诊到免疫学家有过敏性疾病。他们有正常的生长发育和不发热的疾病，对抗生素治疗反应不佳。这些儿童可能有慢性咳嗽、特应性皮肤变化和其他提示过敏性疾病的身体变化。

实验室检测

初步筛查应包括CBC计数和鉴别。淋巴细胞减少提示免疫缺陷，尤其是在新生儿中。异常颗粒是Chediak-Higashi综合征的特征。外周血涂片也可以让临床医生识别小血小板的特征。

一般来说，b细胞或抗体缺陷、吞噬细胞缺陷或补体缺陷的儿童有包膜细菌的反复感染。定量的IgG, IgM, IgA和IgE水平是一个有用的筛选试验。低于年龄匹配的对照组的水平超过2个标准差是不正常的。如果IgG水平正常，但存在功能缺陷，亚类研究可能有用。如果Ig水平低，b细胞计数可能有用。

我们可以用流式细胞术来评估B细胞的数量。B细胞缺失提示布鲁顿(x连锁)γ球蛋白血症的诊断。在解释实验室结果时，临床医生应记住，一些实验室没有使用适当的年龄调整正常范围。在评估b细胞功能时，在免疫后测定对蛋白质(如破伤风和白喉毒素)和多糖抗原(如肺炎球菌抗原)的抗体滴度是有用的。测量等血凝素是定义ABO血液系统的多糖抗原的IgM抗体，是另一种评估b细胞功能的方法。

补体缺乏症儿童可出现自身免疫性疾病。 ^［7］他们经常有严重的复发性包膜细菌感染。他们也可能表现为播散性奈瑟菌感染或脑膜炎球菌性脑膜炎。补体功能可以通过测量C3和C4的水平来评估。CH50滴度是补体级联缺陷的有用筛查试验。CH50滴度用于测量患者血清稀释后溶解抗体包裹的绵羊红细胞的能力。补体级联中有堵塞，滴度为零。

有t细胞缺陷的患者可能有机会性微生物感染。评估t细胞功能最简单有效的筛选试验是皮内皮肤试验，它提供了一个定性评估t细胞对抗原的反应，一个人已经暴露。此皮试可能涉及使用白色念珠菌提取物，虽然其他皮内制剂，包括纯化蛋白衍生物和破伤风类毒素，也可用于评估细胞免疫。使用细胞表面标记的t细胞计数在疑似细胞免疫缺陷患者的检查中可能是有用的。t细胞活化可在体外通过丝裂原反应测试进行评估。t细胞的活化和增殖对各种有丝分裂原的反应可能提供有关t细胞功能的有用信息。

吞噬细胞可通过白细胞计数和鉴别计数来计数。吞噬活性可以用荧光染料呼吸爆发试验或旧的NBT试验来评估(见慢性肉芽肿病)。对于吞噬活性的高级测试，吞噬和杀菌试验是可用的。

除了上述实验室检测外，还可以进行各种试验性实验室检测，以进一步确定原发性免疫缺陷疾病的特征。这些都可以由三级护理或学术中心的儿科免疫学家访问。

免疫缺陷的治疗方案

免疫缺陷疾病的治疗方案可能是针对特定疾病的，而其他治疗方案则可能对任何特定诊断都有帮助。患者应遵守特定的疫苗接种说明。 ^［8，9］在某些情况下，预防性使用抗菌剂可防止细菌、病毒和真菌病原体。IVIG也可用于治疗。

异基因造血干细胞移植(HSCT)来自hla相同的兄弟姐妹，匹配的不相关的供体，或单倍相同的供体。造血干细胞的来源很多，包括骨髓、外周血干细胞和脐带血。造血干细胞移植在不同程度上取得了成功。移植的结果取决于与患者疾病相关的手术时机、移植的类型、特定的免疫缺陷以及接受者的总体健康状况。 ^［10］

基因疗法已被应用，尽管效果有限。在分子水平上理解和描述免疫缺陷是非常有帮助的，而且随着临床医生试图针对特定的免疫缺陷量身定制特定的治疗方法，这可能变得更加重要。

选择性IgA缺乏症

选择性IgA缺乏症是最常见的原发性免疫缺乏症。这种疾病的发病率约为每400人1例，在大多数情况下是零星出现的。这种情况可能是短暂的、后天的或局部的。实验室评估显示IgA水平低于5 mg/dL，没有其他主要发现。血清IgG和IgM水平正常。大多数病例涉及正常数量的携带iga的B细胞前体，但这些携带iga的B细胞未能成熟为分泌iga的浆细胞。14号和18号染色体上的遗传缺陷已被确认。 ^{［11，12］}

大多数患者保持无症状和健康。上呼吸道感染通常涉及包被细菌，例如链球菌引起的肺炎或流感嗜血杆菌。下呼吸道感染很少见。胃肠道寄生虫感染，比如贾第虫属有机体，也很常见。除感染性并发症外，患者还可能出现过敏性疾病、自身免疫性疾病、胃肠道疾病、中枢神经系统疾病和恶性肿瘤。大约四分之一的患者有过敏，四分之一有反复呼吸道感染，四分之一有其他自身免疫性疾病，四分之一基本无症状。近20%的IgA缺乏症患者同时存在igg2亚类缺乏症。诊断是孤立的缺乏IgA水平低于5毫克/分升。

治疗包括抗生素治疗和特定自身免疫性疾病及相关疾病的管理。由于对含iga物质的过敏反应的风险，通常避免IVIG治疗，尽管可以获得低iga的IVIG配方。

婴儿期短暂性低γ球蛋白血症

的遗传学和发病机制婴儿期短暂性低γ球蛋白血症都没有很好的特征。出生后血清IgG水平下降加重，本病患儿内源性Ig合成比其他患儿发生得更慢。患者通常在4个月至2岁时出现反复呼吸道感染、细菌感染或慢性腹泻。实验室检测结果显示Ig低量，特别是IgG(至少比年龄匹配的对照组低2个标准差)，伴有或不伴有其他Ig同型的低水平。B细胞数量正常。患者通常无症状。IgG水平通常在2-3岁时恢复正常。IVIG治疗通常用于有症状的严重感染婴儿。

IgG-subclass缺陷

IgG有4个子类(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)。每个子类都有其独特的生物学和功能特征。涉及这些亚类的导致免疫缺陷的基本遗传缺陷还没有很好地描述。临床表现包括包被细菌的反复呼吸道感染。

IgG1构成了IgG的大部分;因此，缺乏IgG1被归类为全低γ球蛋白血症，而不是缺乏igg亚类。igg2亚类缺乏症是继igg4亚类缺乏症之后最常见的亚类缺乏症。它与多糖反应性受损有关，因为IgG2亚类含有对多糖抗原的抗体。因此，个体与孤立的igg2亚类缺陷可能有包膜细菌感染，如年代肺炎而且H流感嗜血杆菌。igg4亚类缺乏症患者通常无症状。诊断方法是证明其水平低于年龄平均值2个标准差，并且对蛋白质或多糖抗原反应不足。

实验室评估结果显示正常的IgG绝对水平，但一个亚类是缺乏的。低于年龄匹配对照数据2个标准差的水平是值得关注的，但只有当对蛋白质或多糖抗原的反应不足时，才具有临床意义。对于10岁以上的儿童，IgG亚类的最低正常水平如下:IgG1为280 mg/dL, IgG2为75 mg/dL, IgG3为25 mg/dL。大约25%的健康人没有任何可检测到的IgG4;因此，似乎不需要这个子类的最小级别。igg亚类缺陷是其他免疫缺陷的常见组成部分。Ig缺乏的典型模式包括成对缺乏IgG2-IgG3、IgG2-IgA和IgG1-IgG3。在特定情况下，这些疾病的治疗可能包括IVIG或抗生素。 ^［11］

多糖反应性受损

多糖反应性受损是一种由多种原因引起的异质性疾病。它通常影响2-10岁的儿童。在这种疾病中，正常数量的B细胞和Igs存在，但对多糖抗原反应不佳;这会导致感染H流感嗜血杆菌，链球菌，肺炎球菌，葡萄球菌,而且奈瑟氏菌属meningitides。患者对蛋白质抗原的抗体反应正常。例如，可以通过对肺炎球菌疫苗缺乏反应性来证明诊断。

多糖反应性受损的儿童通常有多发性鼻窦、耳部或肺部感染。这种紊乱可能是短暂的。诊断不能在2岁之前建立，因为对多糖抗原的免疫反应可能直到2岁才成熟。患有这种疾病的患者可以用预防性IVIG或抗生素治疗。 ^［11］

x -连锁超igm综合征

这是一种x连锁隐性疾病由三种不同的遗传缺陷之一引起。其特征是缺乏CD40配体，通常出现在活化的T细胞上。CD40在B细胞上组成性表达，B细胞增殖分化需要结合CD40配体。没有CD40配体，B细胞不能进行类转换重组。这一正常过程的阻断会导致抗体多样化。IgM积累，IgG和IgA缺乏。虽然患者B细胞数量正常，但可能存在不同程度的t细胞免疫缺陷和中性粒细胞减少。常染色体隐性形式的超igm综合征是公认的，尽管x连锁隐性形式是最常见的，并与编码CD40L的基因突变有关。CD40与NFkB交联。

这种疾病的临床表现通常发生在6个月后，包括肺炎、败血症、脑膜炎、骨髓炎，鼻窦炎疫苗相关的脊髓灰质炎感染、回声病毒脑炎或结膜炎。受感染的儿童通常表现为上呼吸道和下呼吸道感染，并容易感染P;。

他们也可能出现腹泻，并明显易感染隐孢子虫，随后出现硬化性胆管炎。其他表现包括一系列自身免疫现象和肝脏恶性肿瘤。中性粒细胞减少(周期性或慢性)是常见的。中性粒细胞减少症的基础尚不清楚，但它可能对G-CSF有反应。

该诊断通过证明CD40配体在活化T细胞上的缺失得到证实。监测肝胆疾病很重要。未经治疗的患者可发生感染、慢性肝病和其他后遗症，包括恶性肿瘤。治疗包括预防性IVIG，P;预防和HSCT。

Duplantier描述了他们在x -连锁超igm综合征中进行HSCT的经历。 ^［13］他们还简要回顾了造血干细胞移植及其在治疗这种疾病方面的成功。来自小病例系列的数据表明，来自hla相同兄弟姐妹的移植提供了最好的结果。在不进行骨髓移植(BMT)的25年生存率为20%。已有11名患者因这种疾病接受了移植;5名患者接受了完全匹配的兄弟姐妹骨髓移植，所有患者都活着并已移植。3名匹配的不相关供体移植患者中只有一人存活。一例死于并发症，一例没有移植。3个单倍同源移植中只有1个被移植。

x连锁agammaglobulinemia

这是一种x连锁隐性遗传病，由BTK该基因编码Xq22 BTK, BTK是b细胞增殖、分化和生存所必需的酪氨酸激酶。BTK调节NFkB。NFkB是btk调控的转录所必需的。此外，NFkB在BTK结合位点中的功能结合位点(即ITK、BMX和TEC)被抑制。研究表明NFkB直接调节BTK表达式。 ^［14］BTK在b细胞发育的所有阶段都有表达。B细胞前发育阶段的阻塞导致成熟B细胞的缺乏。结果，B细胞数量和Igs水平下降。BTK在除T细胞和NK细胞外的所有造血细胞上表达。 ^［15］

患有这种疾病的儿童在6个月后出现，因为母亲的抗体水平下降。细菌性感染，如鼻窦炎、结膜炎、肺炎、骨髓炎、脑膜炎和败血症是常见的。患者还可能患有关节炎、支气管扩张、回声病毒脑炎、疫苗相关的脊髓灰质炎感染和恶性肿瘤。感染并发症通常涉及包被细菌，因为抗体参与这些细菌的调理作用。患者肠道病毒感染的风险也会增加。

体格检查发现淋巴组织缺失。实验室检测结果显示，Ig水平低于400mg /dL，无诱导抗体产生，B细胞完全或部分缺失。诊断可通过测定低IgG水平(< 400mg /dL)、B细胞总数缺失或减少以及对以前接种的疫苗缺乏反应来确认。细胞免疫系统正常治疗包括IVIG，抗生素治疗，以及可能的抗病毒治疗。最近，Yu等人研究的小鼠模型表明，基因转移到造血干细胞中可以在体内重建btk依赖的b细胞发育和功能，支持了追求的可行性BTKx连锁γ球蛋白血症的基因转移。 ^［14］

常见性免疫缺陷

CVID也被称为获得性γ球蛋白血症。定义包括低γ球蛋白血症、复发性肺内感染、功能抗体受损(即无等血凝素和对白百破疫苗反应不良)、 ^［16］记忆B细胞减少。IgG、IgM和IgA均应低于年龄平均值2个标准差，以确定诊断，此外还应满足前面列出的标准。 ^［17］这种情况最常在青春期后被诊断出来，但很难诊断，因为不同的表型可能会随着时间的推移而显著改变。IgG水平必须低于500 mg/dL, IgA和IgM水平必须低于年龄匹配对照数据2个标准差。然而，诊断仍然是一种排除。

必须排除其他一抗缺乏或低γ球蛋白血症的其他原因。B细胞数量通常正常，但也可能减少或缺失。血清IgG和IgA值通常较低，尽管IgM水平也可能降低。携带IgA-、IgG-和igm的b细胞前体数量正常，但产生IgA-、IgG-和igm的浆细胞数量减少。这一发现表明，患者体内的B细胞不能分化为产生抗体的浆细胞。

无法产生特异性抗体反应仍然是该疾病的一贯特征。可诱导共刺激的分子缺陷(国际安全和发展理事会)，CD19;跨膜激活剂、钙调制剂和亲环素配体相互作用剂(TACI)，由TNFRSF13B编码;属于TNF家族的b细胞激活因子(BAFF-R)，由TNFRSF13C在B细胞上编码;以及缺乏MSH5(Mut S homolog大肠杆菌)，这是一个编码在MHC III类上的基因，调节同源重组(类切换已被识别)。tnf受体家族成员的突变TACI在10-20%的CVID患者中发现了该基因，该基因介导B细胞的同型转换。

国际安全和发展理事会b细胞分化为记忆细胞或浆细胞所必需的。它在T辅助细胞激活中起作用。突变国际安全和发展理事会在t细胞依赖性b细胞成熟中产生缺陷。

TACITNF受体是否在B细胞上表达并与之相互作用高飞球的一击而且4月，在巨噬细胞和树突状细胞上表达。这些蛋白质都在b细胞激活和类转换中起作用。TACI而且BAFF-R对维持b细胞稳态至关重要，并在同型类转换中发挥重要作用。CD19缺失突出了抗原受体信号的重要性，而国际安全和发展理事会该缺陷说明在协调有效的继发性体液反应时绝对需要t细胞/ b细胞相互作用。国际安全和发展理事会b细胞分化为记忆细胞或浆细胞所必需的。 ^［18］

CVID患儿可出现反复的窦肺感染，包括细菌感染肺炎，鼻窦炎、中耳炎等支气管扩张．他们可能会出现胃肠道炎症，伴炎性肠病和非特异性吸收不良、慢性腹泻、肝脾肿大、淋巴结病、良性淋巴增生性疾病、25%的自身免疫现象、高频率的肉芽肿性疾病(尤其是肺部)、胃肠道恶性肿瘤和恶性血液病(通常是b细胞淋巴瘤)。 ^［19］Ig水平很低。CD4的比例⁺以CD8⁺T细胞可能异常，CD4细胞数量减少⁺相对于CD8的T细胞⁺T细胞。CVID的治疗可包括预防性抗生素治疗和IVIG的使用。监测癌症和自身免疫性疾病也很重要。 ^［16］

迪格奥尔格综合征

DiGeorge综合征是由第三和第四个咽袋发育不全引起的。 ^［20.］一系列的发现包括眼动过快、耳朵畸形、腭部缺陷和小颌畸形的特征相。其他表现包括低钙血症，表现为继发于甲状旁腺发育不全或再生障碍性新生儿手足搐搦症。胸腺发育不全或再生障碍者可发生随后的细胞免疫缺陷。(Giacomelli等人的一项研究发现，有证据表明，在部分迪乔治综合征患者中CRKL基因可能与T细胞的功能缺陷有关。 ^［21］先天性心脏病，包括主动脉弓异常、法洛四联症和动脉干通常与这种疾病有关。患者自身免疫现象、恶性肿瘤和语言发育迟缓的风险增加。

继发于腭部缺陷和细胞免疫缺陷，患者易发生上呼吸道感染。由于缺乏细胞介导免疫，患者尤其容易受到病毒感染。细胞介导的免疫缺陷可能随着时间的推移而改善，并且与T细胞的数量和功能有关。一些患者的体液免疫功能也可能受损。

通过荧光原位杂交(FISH)诊断，发现22q11.2染色体带缺失(haplodeficiency ofTBX1)。实验室评估可显示低钙血症，正常Ig水平的淋巴细胞减少，减弱的抗原反应，或胸片上胸腺轮廓缺失。

预防服务P;常指感染。BMT、外周血淋巴细胞输注和胸腺移植已被使用，在有严重t细胞缺陷的患者中取得了一些成功，尽管大多数病例涉及细胞介导免疫的轻度至中度缺陷。

Markert等回顾了54例完全DiGeorge异常患者。 ^［22］44例接受胸腺移植的患者中，33例(75%)存活;移植后中位随访3年10个月，范围7个月至13年。这些婴儿的移植耐受良好，免疫重建稳定。最近，骨髓移植治疗迪乔治综合征的报道显示，与胸腺移植相比，死亡率没有差异。 ^［23］

慢性粘膜皮肤念珠菌病

CMC患者通常有慢性浅表真菌感染假丝酵母或其他真菌病原体。这些感染可能涉及皮肤、指甲或粘膜，但没有败血症的证据。

CMC是一种异质性疾病，根据其程度、位置、潜在分子缺陷和相关并发症分为7个临床亚组。患者可能有内分泌异常，包括甲状腺功能减退甲状旁腺功能减退、肾上腺功能不全或糖尿病。这些内分泌异常在青春期患者中最不常见。

CMC被描述为常染色体隐性多内分泌病-念珠菌病-外胚层发育不良综合征(APECED)的一部分。与此综合征相关的潜在遗传缺陷是自身免疫调节因子的突变(亚耳河)基因。APECED和非APECED综合征在相同的免疫途径中都有树突状细胞功能受损，这是保护其免受感染所必需的假丝酵母．在APECED综合征中，患者树突细胞成熟和过度激活受损，这可能是t细胞反应性增加的基础，导致处理能力受损假丝酵母．在非apeced综合征患者中，细胞因子失调导致t细胞反应性增加。CMC的其他亚群包括慢性口腔念珠菌病、家族性慢性粘膜皮肤念珠菌病、胸腺瘤CMC、局部念珠菌病、角膜炎念珠菌病和高ige综合征念珠菌病。在大多数患有CMC的儿童中，潜在的遗传缺陷是未知的。

CMC是一种选择性t细胞无反应性疾病。免疫异常的范围很广，尽管最常见的异常是细胞介导免疫的选择性缺陷假丝酵母物种。这一特征最好的证明是发现皮肤无能假丝酵母抗原或淋巴细胞增殖减少对念珠菌抗原的反应。T细胞数量和功能正常。体液缺乏症在CMC中并不少见。与CMC相关的最常见体液缺乏症是igg -亚类缺乏症，但也可能出现IgA缺乏症。因此，诊断是根据复发史假丝酵母感染，皮肤无力假丝酵母皮肤试验，并降低淋巴细胞增殖到假丝酵母抗原。

主要治疗包括局部和全身抗真菌药物。已采用外周血白细胞输注和胸腺组织移植。在有效的抗真菌治疗之前，曾进行过胸腺移植(早在1968年至1989年)，但成功有限。两名患者接受了来自捐赠者的外周血白细胞，但后来都失去了对白细胞的超敏反应假丝酵母。 ^{［24，25］}

zap - 70缺陷

ZAP-70蛋白是一种酪氨酸激酶，在胸腺中T细胞的选择和成熟中起作用。缺乏这种蛋白质会导致CD8的缺乏⁺T细胞。 ^［26］

ZAP-70缺陷是由于编码ZAP 70的染色体2q12上的基因突变造成的。ZAP-70酪氨酸激酶在通过TCR传递的信号中起着关键作用。病人可能有一个经典SCID表型;他们的淋巴细胞总数可能升高，CD4 T细胞水平较高，CD8 T细胞几乎完全缺失。虽然CD4细胞表现正常，但它们对TCR信号没有反应。ZAP 70对CD8细胞胸腺正常发育至关重要。成熟的CD4 T细胞依赖于ZAP 70进行激活。

患者可能有体液免疫缺陷，表现为血清Ig水平下降和b细胞功能受损。这种免疫缺陷导致细菌、病毒和真菌感染，类似于在SCID患者中看到的感染。与SCID相比，ZAP-70缺陷的一个关键区别是ZAP-70缺陷患者的淋巴结和胸腺正常，因为他们仍然有正常的CD4计数。患者可表现为中度或重度表型，临床表现可能与SCID患者相似。NK细胞和B细胞数量正常。b细胞活性可能降低，血清Ig水平可能异常，尽管体液免疫通常幸免。

使用抗菌药物预防，IVIG和HSCT已被描述。4名患者接受了移植，其中3人已经治愈。 ^{［27，28，29，30.］}

严重联合免疫缺陷

SCID，或获得性γ球蛋白血症，以淋巴细胞减少和完全缺乏正常的B-和t细胞功能为特征。某些类型的SCID会减少NK细胞的数量，降低NK细胞的活性。

SCID通常在出生后的前2-3个月被确诊。临床表现可能很严重，包括念珠菌病，P;感染，胃肠道感染，以及无法茁壮成长。皮疹、吸收不良、慢性咳嗽和淋巴组织缺失也是该病的特征。母体淋巴细胞可在患者体内移植物，引起GVHD。至少有9种基因突变已被确定为SCID的原因，每一种都与淋巴细胞表型有关。

x连锁SCID (XSCID)是SCID最常见的形式，占所有病例的30-40%。据认为，每5万名新生儿中约有1人患有此病。在XSCID患者中，淋巴细胞表型包括T细胞，其数量减少或缺失。B细胞数量正常，但功能异常。Ig水平低，特异性抗体反应减弱或不存在。NK细胞数量减少或消失。在XSCID患者中已经证明了许多突变。已鉴定的基因缺陷包括IL-2RG(编码IL-2受体γ链的基因)。常见的γ链缺陷会导致细胞因子受体信号传递错误，进而影响T细胞、B细胞和NK细胞。

常染色体隐性SCID的淋巴细胞表型与XSCID相似。其中一种形式是由Jak3蛋白的突变引起的，Jak3蛋白是一种与共同伽马链相关的信号分子。这些患者缺乏T细胞和NK细胞，b细胞功能异常。 ^［31］SCID的第二种常染色体隐性遗传形式涉及CD45的缺乏，CD45是一种膜相关的酪氨酸磷酸酶，调节t细胞和b细胞受体信号转导所需的Src激酶。

另一种淋巴细胞表型包括T细胞数量减少或功能缺失，B细胞和NK细胞比例相对正常。这种表型是IL-7受体突变的结果(IL-7Rα)．CD3 δ链的突变可以模拟中突变所描述的淋巴细胞表型IL-7Rα。CD3 δ链作为t细胞抗原受体，对t细胞发育至关重要。

第三种淋巴细胞表型包括T细胞和B细胞数量的缺失或减少，而NK细胞数量正常。这种常染色体隐性SCID涉及重组酶激活基因的突变RAG1而且RAG2，其基因产物对抗原受体基因的重排至关重要。Artemis缺乏症是一种缺乏可变多样性连接(VDJ)重组和DNA修复因子。由于Artemis缺乏症，细胞无法修复DNARAG1而且RAG2产品采用双股切割。

淋巴细胞表型与所描述的相似RAG1而且RAG2突变。部分缺乏RAG与低克隆淋巴细胞引起的自身免疫现象有关。这被描述为Omenn综合症其特征为红皮病、腺病、肝脾肿大、继发于蛋白质丢失的水肿、显著的高嗜酸性粒细胞增多和IgE水平升高。

除了复发感染史外，还可根据以下实验室检查结果进行诊断:淋巴细胞减少，B细胞和t细胞计数通常减少，尽管B细胞和NK细胞的数量可能不同，如所述的各种淋巴细胞表型，皮肤无能，体外有丝分裂原反应缺失和Ig水平下降。体格检查可显示淋巴组织减少，x线检查可显示胸腺廓形缺失。

HSCT是治疗SCID的唯一治疗方法。移植前移植物t细胞的耗尽可能会降低GVHD的可能性。许多SCID患者由于缺乏t细胞功能而不能排斥同种异体移植;因此，在移植过程中或移植后，它们通常不需要大量的免疫抑制。

Buckley回顾了132例接受HSCT的SCID患者的经验。 ^［32］在中位随访5.4年的时间里，大约四分之三的患者存活。Grunebaum等人回顾了94例接受BMT的SCID患儿。 ^［33］接受hla相同供体BMT的患者生存率为92.3%，接受hla匹配非供体BMT的患者生存率为80.5%，接受hla不匹配相关供体BMT的患者生存率为52.5%。HLA相同供体BMT或HLA匹配非相关供体BMT的生存率明显更高，这表明，在没有HLA相同亲属的情况下，与HLA不匹配的相关供体BMT相比，HLA匹配非相关供体BMT可能为SCID患者提供更好的移植、免疫重建和生存。

基因治疗SCID患者20例。3例免疫重建不良，5例发生白血病。死亡率为10%，发病率为30%。

严重的联合免疫缺陷合并嘌呤酶缺陷

与ADA缺乏或PNP缺乏的嘌呤酶缺陷相关的SCID导致B-和t细胞联合缺陷。伴有嘌呤酶缺陷的SCID患者可出现皮肤、呼吸道和胃肠道感染。P;而且假丝酵母物种经常从受感染的儿童中分离出来。患者可能会表现出无法茁壮成长的迹象。

ADA和PNP缺乏症均为常染色体隐性遗传。只有ADA缺乏症与骨骼异常有关。ADA缺乏与T-、B-和NK细胞免疫力降低或缺失有关。PNP缺乏与神经功能障碍(通常是运动功能障碍、共济失调、发育迟缓和痉挛)和免疫缺陷相关，其特征是正常的b细胞免疫，随着时间的推移可能会降低，以及t细胞免疫严重抑制或缺失。PNP缺乏可能与自身免疫现象有关。

在ADA缺乏症中，细胞内聚集毒性水平的嘌呤中间体，如脱氧腺苷和脱氧鸟苷。它们被转化为5 '三磷酸，抑制核糖核苷酸还原酶并阻止脱氧核苷酸的从头合成。这些细胞停止分裂并发生凋亡。胸腺中的t细胞前体对细胞凋亡特别敏感。这种过量损害正常的细胞功能，直接或间接导致淋巴细胞凋亡。部分缺乏ADA。

保留某些酶活性的突变可能导致轻度的联合免疫缺陷，在成年期随着T细胞数量的下降而发生。许多不同的突变艾达基因已被描述。临床疾病谱与潜在突变有关。在PNP缺乏症中，鸟苷和脱氧鸟苷的积累似乎对T细胞和中枢神经系统有毒。

实验室评估PNP或ADA酶活性表明红细胞和白细胞活性低或无活性。t细胞数量和植物血凝素(PHA)反应降低。在ADA酶缺乏症中观察到高水平的循环脱氧腺苷。在ADA缺乏症患者的放射学评估中，可以观察到骨骼发育不良和胸腺轮廓缺失。PNP缺乏的患者通常尿酸水平低，因为PNP是嘌呤降解所必需的。

ADA缺乏症的治疗包括HSCT，这是对那些有hla相同兄弟姐妹的患者的治疗选择。使用聚乙二醇修饰的ADA (PEG-ADA)在很大程度上取代了红细胞输血来提供缺乏的酶。每周肌肉注射一次或两次PEG-ADA。

基于自体脐带血、骨髓或淋巴细胞的逆转录病毒介导的基因治疗已经在ADA缺乏症患者中取得了一些成功。虽然患者通常仍然需要给予PEG-ADA，但他们的ADA水平高于那些没有接受基因治疗的患者。转导的细胞在体外表达正常水平的ADA并显示正常功能。这些细胞在体内也能正常工作。然而，他们并没有提供足够多样化的T细胞群来重建所有患者的保护性免疫。逆转录病毒转导的效率只有5-25%。

成熟T细胞的转导似乎优于尝试重建造血干细胞。t细胞功能有所改善，大多数患者有完全的免疫重建。 ^{［34，35］}在巴黎和伦敦进行的SCID试验对大多数患者产生了治疗效果。3例患者发生治疗相关白血病。逆转录病毒在小鼠骨髓中的基因组插入导致白血病发生;在灵长类动物(一只猴子)中，只有一例因转导带有辅助病毒的细胞而发生粒细胞肉瘤。 ^［36］尚无ADA缺乏症患者的病例报道。在PNP缺乏症中，酶替代长期没有效果。HSCT的应用已经取得了一些成功。

Buckley回顾了132例需要HSCT的SCID患者的经验。 ^［37］在中位随访5.4年的时间里，大约四分之三的患者存活。大约四分之三的SCID患者继发于艾达缺乏症在移植后存活。Aiut等人报道了10名儿童的SCID由于艾达用含有逆转录病毒载体的逆转录病毒进行诱导艾达基因。所有患者的中位生存期为4年(1.8-8年)。8例患者不需要更换酶，1例患者有EBV再激活，1例患者有自身免疫性肝炎。 ^［38］

网状发育不全

网状发育不良是严重的联合免疫缺陷中最严重的一种。这是一种常染色体隐性遗传病或x连锁隐性遗传病，导致致力于骨髓和淋巴细胞发育的干细胞先天衰竭。患者通常在出生后的头几天出现发育不良、呕吐、腹泻和感染并发症。此外，患者还有感音神经性耳聋。

这种情况被认为是造血系统的早期缺陷，因为所有的白细胞都不能发育，并在早幼粒细胞阶段被阻断，尽管这种疾病的分子基础尚不清楚。网状发育不良的特点是淋巴细胞减少，随后的b细胞和t细胞免疫缺陷和粒细胞缺乏症。淋巴和胸腺组织发育不良。网状发育不良患者血清IgG和IgM浓度低。虽然可能出现贫血和血小板减少，但血栓生成和红细胞生成仍然正常。细菌和病毒感染很严重，在生命早期就开始了。最近，编码线粒体能量代谢酶腺苷酸激酶2 (AK29)已被发现发生了突变。这是第一个与能量代谢相关的免疫缺陷。 ^{［39，40］}

G-CSF治疗尚未有效，但HSCT可作为一种治疗方式。Bertrand等人报道了他们用单倍同源HSCT治疗网状发育不良的经验。 ^［41］10例患者中有3例在移植后仍然存活。

Wiskott-Aldrich综合症

WAS基因已在X染色体上被鉴定，并在所有造血干细胞系中表达。WAS的基因产物是一种细胞内信号分子，在细胞骨架组织、淋巴细胞发育、吞噬作用和细胞凋亡中起关键作用。在WAS综合征中，T淋巴细胞异常倾向于凋亡，树突状细胞已被发现改变了趋化性。这种疾病的发病率为10万分之一。

WAS的经典表现包括湿疹、血小板减少(特别是伴有微凝血细胞)，在30%的病例中导致危及生命的出血，通常表现为婴儿期的血尿和严重的细菌感染。这种x连锁隐性疾病通常与T细胞介导的免疫功能下降有关，从而导致机会性和病毒感染。B细胞和NK细胞数量正常，但功能可能减弱。较轻的x -连锁血小板减少症和先天性中性粒细胞减少症也可形成是B细胞活力下降，形态异常，单核细胞趋化性异常，树突状细胞黏附和活力受损。 ^［42］此外，在WAS综合征患者中观察到NKT细胞的显著减少。这与临床表型直接相关。

其他表现包括淋巴结肿大、肝脾肿大、伴有慢性耳漏的中耳炎、食物不耐受、自身免疫性现象(包括溶血性贫血性肾小球肾炎)、炎症性肠病、血管炎以及恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)。t调节细胞功能障碍被认为与自身免疫缺陷有关。 ^［43］到9.5岁时，13%的患者出现恶性肿瘤，最常与EBV相关。

淋巴细胞减少和细胞免疫和体液免疫下降可能随着时间的推移而演变。IgM和IgG水平通常较低，而IgA和IgE水平通常较高。其他实验室发现包括嗜酸性粒细胞增多，血小板小，低等血凝素，T细胞数量减少，皮肤无能，以及T细胞对有丝分裂原(多糖抗原)反应减少。单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞的黏附和运动能力有缺陷。患者有夸大的t细胞病理包括自身免疫和湿疹。 ^［44］使用合适的抗WASP抗体，流式细胞术可筛查WASP表达缺陷;最终通过突变分析确诊黄蜂基因。

可用的治疗方法包括抗生素、脾切除术(在某些情况下，随后进行终生抗生素预防)、免疫调节剂(如抗cd20、类固醇)和必要的血小板输注。IVIG也可用于某些患者的支持性护理。目前唯一的治疗方法是HSCT。可以接种灭活疫苗，但反应率可能很低，应加以衡量。

Filipovich等人回顾了1980-1996年国际骨髓移植登记处170例WAS患者的结果。 ^［45］所有受试者的5年生存率为70%(范围为63-77%)。与hla匹配的兄弟姐妹供者的5年生存率为87%，与其他亲属供者的5年生存率为52%，与5岁以下的非亲属供者匹配的5年生存率为71%。许多人死于EBV淋巴增生性疾病。 ^{［46，47，48］}hla相同的兄弟姐妹移植提供了最好的结果，5年生存率为80%。

1979-2001年欧洲的一项研究显示，至少2年生存期的清髓调理术后7年生存率为64%。75%的7年无事件生存率显著受供体组影响。匹配的兄弟姐妹组为88%，匹配的非亲缘组为71%，不匹配的亲缘组为55%。自身免疫表现和cGVHD在不相关或不匹配相关组更为常见。 ^［49］

此外，德国的一个研究小组报告了39例移植患者，匹配供体的存活率为90%，不相同移植的存活率为50%，随访时间为11年。治疗失败的原因是感染、移植物失败和移植物抗宿主病。 ^［50］在辛辛那提儿童医院接受治疗的儿童的结果显示，21名5岁前接受治疗的男孩100%存活;19例接受了不相关的相同供体移植。 ^［49］这些最新研究的成功可能反映了所有患者都小于5岁这一事实以及GVHD治疗的进步。 ^［49］

SCID和CGD基因治疗成功的报道鼓励了类似的WAS策略的发展。基因转移已经证明了纠正多种细胞缺陷的小鼠和人细胞在体外．利用基因转移到造血干细胞治疗WAS的临床研究目前正在准备中。

共济失调毛细血管扩张

共济失调性毛细血管扩张症是一种常染色体隐性遗传疾病，由异常的自动取款机染色体11q22-23条带上的基因。该基因产物是一种蛋白激酶，参与调节细胞周期、细胞对DNA损伤的反应和DNA重组。含有突变蛋白的细胞可能有染色体不稳定，端粒缩短加速，对辐射敏感，细胞周期失调。

受影响的患者通常表现为进行性共济失调，运动发育可能会延迟。这些神经学发现与小脑浦肯野细胞的丢失有关。患者可出现眼皮肤毛细血管扩张(小血管扩张)，累及结膜、眼睑、耳朵和皮肤。患者还会出现细胞和体液免疫缺陷，并伴有进行性淋巴细胞减少和Ig缺陷。这种免疫缺陷可能导致细菌和病毒病原体引起的反复的肺内感染。这些反复感染可导致慢性肺功能不全。

外胚层变化导致过早衰老和内分泌疾病的出现，包括生长迟缓、青春期延迟和性腺功能减退。癌症是共济失调性毛细血管扩张症的常见并发症。10岁后，患癌症的风险大约为每年1%。白血病和淋巴瘤在这些患者的儿童期很常见，而上皮性癌症在成年期占主导地位。这种易患T细胞和b细胞恶性肿瘤的倾向可能与他们对电离辐射和遗传不稳定性的敏感性增加有关。

实验室结果显示75%的患者缺乏IgA, 25%的患者缺乏IgE。其他发现包括皮肤无能，T细胞数量减少，对有丝分裂原反应减少，以及显着的染色体脆弱。癌胚抗原(CEA)和甲胎蛋白水平显著升高，可能有助于诊断。以上所有的实验室检查结果都是诊断性的。对于共济失调型毛细血管扩张症没有有效的治疗方法。IVIG可用于抗体缺乏的病例，适当时应使用抗生素。

Hyper-IgE综合症

Hyper-IgE综合症又称Job综合征，是一种罕见而复杂的疾病，其特征是血清IgE水平高(>3000)和慢性皮炎。患有这种疾病的儿童可能会复发关节、肺和皮肤的葡萄球菌感染。他们也可能有哮喘、过敏、粗糙的面部特征和骨质异常(如脊柱侧弯或骨质减少)，随后发生骨折。

散在病例是最常见的，虽然常染色体显性和常染色体隐性形式已被描述。常染色体显性型的特点是免疫调节异常(湿疹、IgE水平升高、嗜酸性粒细胞增多、复发性葡萄球菌感染、气囊肿)、特征性相、骨骼异常(过伸性、脊柱侧凸)、异常牙本质形成和心脏异常。 ^［51］常染色体隐性形式的特点是不同的免疫失调(反复的病毒和真菌感染)，神经系统并发症(面瘫，偏瘫)，以及骨骼和牙齿异常的缺失。临床诊断为IgE升高，嗜酸性粒细胞增多，中性粒细胞趋化性可能受损。

杂合突变STAT3基因发生在大多数经典常染色体显性型患者，以及大多数散发性的约伯综合征病例。高IgE综合征患者中性粒细胞中TNF和IL-12p70产生的细胞因子水平升高。中性粒细胞中的干扰素-γ水平也升高。TH17细胞频率均降低。 ^［52］

相反，在这些患者的白细胞中观察到IL-6受体信号通路受损和趋化蛋白1水平下降。STAT3上调髓系黏附、PU1表达及分泌颗粒表达。STAT3参与多种细胞因子IL-6、IL-10、IL-21、IL-22和IL-23的信号转导。IL-10介导炎性细胞因子的抑制。 ^［53］肺STAT3缺乏导致肺部炎症，这是特定的肺上皮。STAT3对于抑制肺对多糖的反应是必要的。这与本病发生气囊肿的发展相一致。

消耗STAT3与增加的TNF相关，并导致心功能障碍和炎症。累及中枢神经系统可导致炎症和脱髓鞘，与高ige综合征患者脑实质病变一致。

有证据表明，患有这种疾病的患者在细胞和体液免疫反应中有异常。目前的理论主要集中在TH2和TH1反应之间的不平衡或TH1对IL-12和干扰素-γ的反应缺陷。因此，细胞因子可能有利于同型细胞向IgE转变。然而，t细胞失衡不太可能是这种复杂的多系统疾病的唯一原因。相关缺陷最有可能影响b细胞、内皮细胞或单核-巨噬细胞谱系。

高ige综合征的治疗方法包括抗生素治疗、预防和预防P;而且葡萄球菌的感染和皮下干扰素-γ。其他药物，包括低剂量环孢素A和IVIG，已取得一些成功。general等人描述了HSCT的使用，但其治疗高ige综合征的有效性仍有待确定。 ^［54］

家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增多症

FHL是一种常染色体隐性遗传疾病，通常是致命的。它通常发生在儿童早期，发病时间可能与感染有关。患者炎症反应增加，包括促炎细胞因子的高分泌。所有已知的导致FHL的遗传缺陷也会导致NK细胞功能受损和细胞毒性t淋巴细胞功能受损。先前健康的儿童可能有该疾病家族史、发热、器官肿大、全血细胞减少、凝血功能障碍、低纤维蛋白原血症、高甘油三酯血症和噬血症。噬血细胞症是指活化的巨噬细胞或组织细胞摄取红细胞、白细胞和血小板。

该疾病的特征是激活的T淋巴细胞和巨噬细胞的良性蓄积和内脏浸润。细胞毒性t细胞和NK细胞活性明显降低或消失。这种疾病的特征似乎是T细胞和巨噬细胞的不受控制的激活与相关的炎症细胞因子的过度生产。血清中发现高水平的干扰素g和TNF-a。

这种疾病与穿孔素的缺陷有关，这种缺陷是由穿孔素的突变引起的PRF1基因，一种细胞毒性的成孔蛋白和一种溶解颗粒成分。穿孔素是作为一种非活性前体制造的，随后被修饰以产生其活性形式，然后可以结合到靶细胞的磷脂双分子层。穿孔素形成的孔可能与颗粒酶协同作用，诱导caspase或caspase非依赖性凋亡。

穿孔素缺陷小鼠NK和CD8水平正常⁺T细胞。它们在没有感染的情况下是健康的。病毒感染后，一些穿孔素缺乏的小鼠出现免疫反应失调。这些和其他研究结果表明，考虑到这种阻断的通路和持续感染的细胞，抗原递呈细胞导致持续的t细胞刺激和促炎细胞因子的产生。

穿孔素(已映射到染色体带10q22)与FHL的关联已进一步描述为FHL2。另外三个基因座与FHL有关。FHL1的基因尚不清楚，尽管它与染色体带9q21有关。第三个位点尚未确定。FHL3与染色体17q25条带有关，并涉及该基因MUNC13-4,这有助于颗粒膜的融合。精选FHL患者培养的淋巴细胞显示穿孔素依赖性细胞毒活性缺陷，颗粒中穿孔素减少或缺失。

可溶性突变N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着受体(SNARE)蛋白(syntaxin 11)已被证明负责FHL4的一个特定亚型。然而，syntaxin 11不知道参与细胞的秘书机制或NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞的细胞毒性武库。Arneson等人认为，NK细胞和活化的细胞毒性T淋巴细胞中的syntaxin 11可能在细胞介导的细胞毒性发展过程中调节细胞内部控制囊泡运动的事件，而不是影响颗粒与质膜融合的最终步骤。 ^［55］涉及FHL4的病理可能是由于直接在细胞毒性淋巴细胞内突触素11依赖过程的改变。

诊断依据以下临床标准:发热和脾肿大，实验室标准(至少2个Hb水平< 9的细胞系细胞减少，血小板< 10万，绝对中性粒细胞计数< 1000，以及高甘油三酯血症，低纤维蛋白原血症，或两者兼有)，以及组织病理学标准(骨髓、脾脏或淋巴结噬血)。此外，新的标准包括NK细胞活性低或不存在，铁蛋白大于500 mg/L，可溶性CD25 (Il2受体)大于2400 U/mL。并非所有患者都符合所有的标准，除了遗传缺陷外，没有可靠的标准来区分原发性和继发性HLH。

FHL的治疗包括依托泊苷和皮质类固醇诱导化疗，随后环孢素维持治疗和相同药物交替周期治疗，对于原发性噬血细胞淋巴组织细胞增多症或复发的非遗传形式，随后进行造血干细胞移植。

Ouachee-Chardin等人回顾了FHL患者HSCT的结果。 ^［56］总生存率为58.5%，中位随访5.8年(延长至20年)。长期后遗症有限，只有7%的患者出现轻度神经功能障碍。

Chediak-Higashi综合症

Chediak-Higashi综合征是一种罕见的常染色体隐性综合征。Chediak-Higashi综合征是由CHS1基因，也被称为溶酶体运输调节剂，参与调节细胞内蛋白质的包装和分类。CHS1位于染色体1q42-44上。该基因的破坏导致细胞内颗粒的异常融合。

在受影响的个体中，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和血小板的特征是细胞质中有大的蓝灰色颗粒，这是诊断性的。在受影响的中性粒细胞中，这种变化导致某些颗粒蛋白的缺乏或绝对缺乏。这种缺乏可能是在患有这种疾病的个体中观察到的中性粒细胞趋化性和中性粒细胞杀微生物活性异常的部分原因。患者t细胞毒性和NK细胞活性不足，单核细胞和多形核白细胞的细菌杀伤能力下降。

其他类型的细胞也可能受到影响。血小板密度可能会减少，这一发现可能解释了受影响患者容易出现瘀伤和出血时间延长的原因。可观察到NK细胞功能和淋巴细胞功能的缺失。雪旺细胞、黑素细胞、甲状腺滤泡细胞和肾小管细胞也可能受到影响。

与此疾病相关的其他病理特征包括由于黑色素颗粒运输异常引起的皮肤白化病。患者也可能有颅神经病变、周围神经病变和肝脾肿大。Chediak-Higashi综合征患者有频繁的细菌感染，通常涉及皮肤或呼吸道。患者也可能发展为淋巴细胞增殖期，称为加速期，这是死亡的常见原因。这通常与引起噬血症的eb病毒有关。这种形式的噬血性淋巴组织细胞增多症最好的治疗方案是注意以上．

积极治疗感染是至关重要的，尽管抗生素预防的使用尚不清楚。造血干细胞移植已被用于治疗这种疾病的慢性和加速期患者。Haddad等人总结了他们对Chediak-Higashi综合征进行HSCT的经验。 ^［57］在中位6.5年的随访中，接受hla相同移植的7例患者中有6例存活良好。

Eapen等回顾了35例Chediak-Higashi综合征患儿异基因造血细胞移植后的结果。 ^［58］中位随访6.5年，5年总生存率为62%。在移植和替代相关供体HCST后出现加速期疾病的患者死亡率最高。因此，加速期疾病后缓解期的早期移植似乎可以提高无病生存。 ^［59］

Griscelli综合症

Griscelli综合征是一种常染色体隐性遗传综合征，包括部分白化病、银发、频繁感染、细胞免疫缺陷、血小板减少、中性粒细胞减少和神经异常，由于淋巴细胞和巨噬细胞的不受控制的激活而导致早期死亡。

的缺陷MYO5AI型或RAB27A染色体15q21上的II型基因负责并具有诊断作用。MYO5A和RAB27A导致黑素小体向周围角质形成细胞的运输缺陷。只有MYO5A存在于脑组织中;因此，只有I型缺陷患者具有严重的精神运动障碍和正常的免疫状态。RAB27A与异常的淋巴细胞毒性活性有关;缺陷NK细胞的细胞毒性和缺陷t细胞的细胞毒性。II型的这种缺陷进展到加速期，患者表现出噬血细胞和淋巴组织细胞增多的迹象。进行性神经体征也会发生。III型缺陷患者仅有皮肤变化，遗传缺陷位于2q37.3。 ^［60］加速期的治疗包括类固醇，抗胸腺细胞球蛋白，环孢素，依托泊苷，和，可能，鞘内甲氨蝶呤。其他化疗药物没有帮助。

异体骨髓移植仅对aRAB27A缺陷并防止加速期的复发。目前尚无治疗方法MYO5A缺陷。 ^{［61，62］}

补不足

补体蛋白是惰性前体，可被各种不同的酶裂解激活。补体系统的激活可能导致目标微生物的直接裂解。补体也有助于炎症过程和调理。它还与适应性免疫系统相结合。

经典的途径需要抗体来激活。替代途径通过一系列类似经典途径的蛋白质作用，形成C3转化酶，然后沿着经典途径继续。

一般来说，补体的杂合子缺乏症是没有症状的，因为只有一半的蛋白质量就足以使补体系统充分发挥功能。大多数补体缺乏症是常染色体隐性的，尽管有些缺乏症是性别相关的，而有些缺乏症是常染色体显性的。

冗余通路可以克服经典通路(C3上游)早期成分的缺陷。如果它们缺乏，就会发生相关的自身免疫。C3缺乏症是以自身免疫和感染为特征的一种缺陷肺炎球菌而且奈瑟氏菌属物种。补体因子C5-C9缺陷是常染色体隐性遗传，通常在青春期晚期才表现出来。C5-C8缺乏症患者对奈斯系列感染易感性增加。C9缺乏导致目标的缓慢裂解和增加奈斯系列感染的易感性。

缺乏替代途径是相对罕见的，并导致增加的倾向发展Neisserial感染。编码properdin的基因位于X染色体上。各种类型的propertin缺乏是已知的。1型和2型裂解素缺乏症是裂解素的定量缺陷，而3型裂解素缺乏症是定性缺陷。这些缺陷导致发展倾向的增加Neisserial感染和自身免疫现象

甘露聚糖结合凝集素缺乏的患者可能在生命早期出现严重感染，尽管这一途径缺乏的后果尚不完全清楚。丝氨酸蛋白酶被病原体激活，而不依赖于激活凝集素途径的抗体。甘露聚糖结合凝集素缺乏是最常见的，与感染和自身免疫性疾病的易感性有关，特别是在免疫力已经下降的婴儿和儿童中。 ^［63］免疫缺陷实验室评估通常显示CH50滴度下降，除了孤立的C9缺陷病例。CH50滴度是基于患者血清的稀释能力，以溶解抗体包裹的绵羊红细胞。对特定补体蛋白的测定也可用。

预防性抗生素可能在治疗中有作用。还建议接种多糖疫苗。

慢性肉芽肿疾病

CGD患者白细胞可正常移动和吞噬，但不能杀死细胞内细菌。这种损伤是由于吞噬细胞不能形成活性氧中间体。活性氧的形成受损是由于NADPH氧化酶复合物的功能缺陷造成的。NADPH氧化酶通常产生活性氧中间体，然后作为信号分子激活具有杀微生物活性的颗粒蛋白。NADPH氧化酶复合物由2个膜结合成分组成，命名为gp91/Nox2和p22，它们都是膜细胞色素b的亚基₅₅₈4种细胞质组分，分别为p47、p67、p40和Rac。细胞质因子被翻译到细胞膜上，在那里它们被磷酸化并连接gp91和p22。

CGD由NADPH氧化酶系统中4种蛋白质中的1种突变引起。CYBbg编码Nox2/gp91和CYBaencodesp22，NCF1编码p47，和NCRF2编码sp67。 ^［64］NADPH氧化酶激活颗粒蛋白酶和吲哚胺2,3双加氧酶。NADPH的产生受损和IDO的产生减少导致真菌抗性和炎症的降低，通过扭曲t调节细胞的发育。 ^［65］

本文描述了CGD的四种遗传变异。三分之二的病例是x连锁的，其特征是异常的gp91，这是由染色体带Xp21上的一个基因编码。大约三分之一的病例是常染色体隐性遗传。到目前为止所描述的涉及这种类型的基因是CYBA NCF1,而且NCF2．CGD中性粒细胞缺乏TLR5和TLR9, CD18表达降低。 ^［52］

CGD患者反复出现皮肤、肺、骨和软组织感染。其他常见并发症包括肺炎、结膜炎、腺炎、鼻炎、败血症、蜂窝组织炎和脑膜炎。恢复的生物体包括金黄色葡萄球菌(伴有葡萄球菌的肝脓肿几乎是CGD的典型症状)，粘质沙雷氏菌，伯克霍尔德氏菌物种,诺卡氏菌属物种,来自烟曲霉菌。体格检查可发现肝脾肿大，由于肉芽肿形成的肠或泌尿生殖系统梗阻的证据，以及身材矮小。

实验室评估显示由于无效的体液反应导致高γ球蛋白血症。细胞免疫正常NBT是一种黄色染料，在正常细胞中被还原为不可溶的蓝紫色形式。在受CGD影响的吞噬细胞中，没有发生减少，黄色仍然存在。一种精确定量的超氧化物生成呼吸爆发检测方法，依赖于流式细胞术，已经在很大程度上取代了NBT检测。确定诊断是通过对适当的基因进行测序。

现有的治疗方法包括皮下干扰素-γ，它可以减轻感染的严重程度。建议使用预防性抗菌剂，包括甲氧苄啶-磺胺甲恶唑。的影响曲霉属真菌致病菌已导致预防性抗真菌药物的使用，如伊曲康唑。类固醇可用于缩小引起腔内阻塞的肉芽肿，但可能会增加真菌感染的风险。

HSCT也被使用。Segar回顾了HSCT治疗CGD的经验。 ^［66］在27名接受HSCT进行CGD的个体中使用了hla相同的兄弟姐妹供体。80%以上的患者存活并治愈。Leung等人报道，13例接受移植的患者中有9例在14个月和6年的随访中存活。 ^［67］1例死于败血症，1例死于BMT并发症。其中两人还活着，但病情复发。24名接受hla相同兄弟姐妹移植的患者中，有20人在1-7年的随访中存活。 ^［68］另有20名患者接受了移植，其中10名是匹配的兄弟姐妹，10名没有血缘关系。90%的患者在移植后平均61个月存活，只有2例患者有明显的GVHD。 ^［69］

截至2009年，已有37名美国患者和55名其他国际患者接受了移植，总生存率为94%;50例患者中43例获得稳定的供体移植。 ^［70］在另一份报告中，9名接受无关移植的患者中有7人在53个月的随访中存活。 ^［71］

基因疗法已被证明是没有合适供体的患者的一种治疗选择。Ott等报道了自体造血干细胞基因修饰联合低强度化疗治疗患者的粒细胞功能部分矫正和显著的临床获益。 ^［72］

白细胞粘附缺陷

白细胞参与宿主防御是一个复杂的过程，包括滚动、粘附和退化。许多分子介导这些过程;选择素和整合素至关重要。这些途径中的许多缺陷导致减弱的中性粒细胞募集和不良炎症统称为小伙子．LAD的几种形式是公认的。全世界约有300例患者。

LAD1是一种以突变为特征的常染色体隐性遗传病ITGB2,导致CD18缺乏。CD18由染色体带21q22.3上的一个基因编码，是白细胞表面整合素几种复合物的共同β链。整合素复合物也包括CD11。CD18表达降低导致CD11a、CD11b和CD11c表达降低。缺乏CD18导致细胞膜由于缺乏β整合素表达而无法正常粘附。由于粘附缺陷，中性粒细胞无法动员并迁移到组织损伤部位。这些粘附缺陷也减少了粒细胞彼此的粘附，减少了补体介导的吞噬作用，并降低了抗体介导的细胞毒性。

脐带可能发生延迟分离，以及严重的感染，包括软组织感染，肺内感染和直肠周围感染。牙科疾病，包括牙周病和牙龈病也可能发生。每种形式的LAD都有特征的表型，包括慢性中性粒细胞减少和出血。

诊断基于流式细胞术评估CD18表达。但CD18表达正常，CD18功能异常。适当的抗生素治疗可减少LAD的并发症。移植也是一个考虑因素。

LAD包括LAD2，由于突变SLC35C1这是一种常染色体隐性病灶代谢障碍。鸟苷二磷酸聚焦转运蛋白基因的突变降低了作为选择素配体的聚焦蛋白的表达。这些配体是白细胞滚动和迁移所必需的。除免疫失调外，患者还具有严重的智力障碍、身材矮小、特征性的相和孟买血表型。诊断基于流式细胞术。已尝试使用口腔焦点置换。

LAD III结合了影响白细胞和血小板的整合素激活缺陷。目前突变被认为是在FEMT3该基因编码粘附和迁移所需的KINDLIN3蛋白。 ^{［73，74］}患者整合素表达正常，但功能异常。

其他形式的LAD包括内皮细胞上的选择素表达缺陷和涉及鸟苷5'-三磷酸酶(GTPase)的突变Rac2，参与肌动蛋白细胞骨架调节和NADPH氧化酶功能。

36名儿童因LAD缺陷接受了移植，在62个月的随访中存活率为75%。28例患者使用清髓调理，8例患者使用非清髓调理，该组无死亡。 ^［75］

Shwachman-Diamond综合症

Shwachman-Diamond综合症是一种罕见的常染色体隐性综合征，95%以上的病例涉及7q11染色体的改变作为基因。大多数突变是由于基因之间的转换作为基因和相邻的假基因。所有已知的患者都是杂合的，因为需要一些SBDS蛋白。SBDS在核糖体形成(60S亚基)中起作用。骨髓衰竭和中性粒细胞减少症的原因尚不清楚。Alter等人和Ganapathi等人报道核糖体前体不平衡生产水平可能导致凋亡增加。 ^{［76，77］}

最常见的临床表现为复发性感染、发育不良、胰腺外分泌不足和继发于骨骼发育不良的骨骼异常。皮肤、肝脏、心脏和肾脏也会受到影响。Shwachman-Diamond综合征是囊性纤维化后胰腺外分泌功能不全的第二大常见原因。一系列骨髓衰竭(最常见的是中性粒细胞减少症，无相关单核细胞增多症)与该综合征有关。 ^［78］

髓系祖细胞缺陷伴随粒细胞流动性、迁移和趋化性的改变已被描述。相关的缺陷在淋巴样祖细胞随后的t细胞和b细胞功能障碍也被描述。NK细胞功能可能受到影响。

6例患者中有5例NK细胞数量下降，9例患者中有7例出现T细胞异常，T细胞数量减少或体外T细胞淋巴细胞增殖下降。 ^［79］

Shwachman-Diamond综合征患者全血细胞减少的发生率为10-25%，再生障碍性贫血的发生率为20%，骨髓增生异常的发生率为20-33%，急性白血病的发生率为12-25%。 ^［80］自1964年以来，已经报告了300例Shwachman-Diamond综合征。外分泌胰腺功能不全的特点是胰液中没有胰蛋白酶、脂肪酶或淀粉酶活性。骨髓单个核细胞表现出异常的基因表达模式LAR6而且TAL1。 ^［81］诊断是基于粪糜胰蛋白酶和胰蛋白酶原减少，粪便脂肪增加，囊性纤维化阴性检测，以及证明存在作为基因突变。

治疗方法包括胰酶替代疗法和抗生素疗法。G-CSF仅用于持续性严重中性粒细胞减少症和复发性严重感染患者。虽然患者对GCSF有反应，但在什瓦克曼-戴蒙德综合征中，恶性转化的风险和中性粒细胞的功能缺陷使其不太理想。 ^［78］预计中位生存期为35年，但如果出现再生障碍性贫血则仅为14年，如果出现白血病则为9年。

Pichler等人的一项研究发现，尽管接受了胰酶替代治疗，很大比例的Shwachman-Diamond综合征儿童仍缺乏维生素A和硒。21名儿童中有20名接受了酶替代疗法;此外，11人(52%)服用多种维生素补充剂，2人(10%)服用锌和硒补充剂。报告发现，分别有16名(76%)和10名(48%)儿童缺乏维生素A和硒。其他缺乏包括维生素E(4例，19%)、锌(7例，33%)和铜(5例，24%)。 ^［82］

关于BMT治疗Shwachman-Diamond综合征，欧洲研究人员报告了35%的治疗相关死亡率。 ^［83］这些患者中的大多数已经发展为骨髓发育异常或骨髓再生障碍性疾病;9例患者死于BMT(3例复发)。移植相关死亡率为40%。随访时间为9个月至3年。发生骨髓发育异常或白血病的患者的预后明显比单纯骨髓发育不全的患者差。另一项研究表明，降低强度的准备方案降低了死亡率，报告中所有7名患者的平均生存时间为548天。 ^［84］

嗜中性白血球减少症

中性粒细胞减少症定义为中性粒细胞计数低于1500细胞/mcL，但这因年龄和种族而异。新生儿和2周至1岁婴儿的正常下限为1000个细胞/mcL。黑人的中性粒细胞计数低于其他种族，其下限低于上述参考范围100-200个细胞/mcL。

白细胞计数乘以中性粒细胞百分比(节段中性粒细胞+带状中性粒细胞)即可计算出ANC(见图表)绝对中性粒细胞计数计算器)。ANC小于500个细胞/mcL为重度中性粒细胞减少症。ANC为500-1000个细胞/mcL为中度中性粒细胞减少症，ANC为1000-1500个细胞/mcL为轻度中性粒细胞减少症。随着ANC降低，感染风险增加。当ANC低于500个细胞/mcL时，严重感染是常见的。与感染风险增加相关的其他因素可能包括中性粒细胞减少症的原因和持续时间。

中性粒细胞减少症所涉及的机制可能包括中性粒细胞的产生减少，由于破坏或隔离导致的中性粒细胞消耗增加，中性粒细胞稀释，或这些机制的任何组合。

中性粒细胞减少症也可被认为是原发性或继发性的。继发性病因最常见，与细胞毒性、免疫介导破坏或感染有关。包括化疗药物在内的药物可降低中性粒细胞计数。 ^［85］各种病毒病原体的感染可直接损害骨髓生成或导致中性粒细胞的隔离。这些病原体也可能有助于引起免疫介导的破坏。例子包括细小病毒、EBV和HIV。自身免疫性中性粒细胞减少症可见于各种自身免疫性疾病，包括乳糜泻。过度感染和败血症也是中性粒细胞减少症的次要原因。

循环嗜中性白血球减少症

周期性中性粒细胞减少症的特点是反复感染的历史和中性粒细胞减少大约每21天。25%的周期性中性粒细胞减少症有遗传基础，通常是常染色体显性遗传。周期性中性粒细胞减少症与ELA2编码中性粒细胞弹性蛋白酶的基因，中性粒细胞弹性蛋白酶是一种制造并储存在早幼髓细胞和髓细胞中的糖蛋白。散在型和常染色体显性型都有嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(ELA-2)的编码序列突变，这是一种在早幼粒细胞阶段合成的丝氨酸蛋白酶。

两者之间的联系ELA2突变与周期性中性粒细胞减少尚不清楚;然而,ELA2中性粒细胞弹性蛋白酶的突变和异常定位可能与分化细胞的凋亡有关，这已被证实。 ^［86］中性粒细胞弹性蛋白酶是CD34+细胞在中性粒细胞发育早期合成的。中性粒细胞弹性蛋白酶被包裹在嗜氮性颗粒中，循环是细胞沿中性粒细胞分化途径中断流动的结果。中性粒细胞弹性蛋白酶基因突变存在于90%以上的患者中，这种情况显示细胞凋亡加速。中性粒细胞弹性蛋白酶可泄漏出网状内皮系统并杀死细胞。

中性粒细胞减少期的严重程度不同，但典型的并发症包括发热、牙龈炎、口炎、蜂窝组织炎和直肠周围脓肿形成。严重感染、败血症和腹膜炎引起的死亡并不常见，但确实发生在大约10%的患者中。

从出现感染症状到出现体征之间约21天，提示周期性中性粒细胞减少症。周期可以在14-36天之间变化;大约70%的患者有21天的周期。相关的中性粒细胞减少症可在恢复前持续3-10天。

周期性中性粒细胞减少症通过每周2-3次连续CBC计数确认，持续约2个月，同时排除其他中性粒细胞减少症的原因。经鉴定，诊断得到证实ELA2突变。骨髓活检结果可显示骨髓细胞发育阶段发育不全或成熟阻滞。恢复期表现为粒细胞增生。G-CSF治疗明显有利于周期性中性粒细胞减少症患者。对有症状患者的处理包括使用抗生素和G-CSF。

严重的先天性粒细胞缺乏症

重度先天性粒细胞缺乏症，又称Kostmann综合症，其特征是早期出现严重的中性粒细胞减少症。危及生命的化脓性感染常使严重的先天性粒细胞缺乏症复杂化。各种类型的遗传，包括常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传，虽然大多数病例是零星的报道。造血系统骨髓祖细胞集落形成潜力降低，骨髓基质异常，骨髓凋亡增多，中性粒细胞趋化缺陷。 ^［78］．

这种疾病与基因突变有关ELA2基因，发生在大约60%的病例中。 ^［87］突变ELA2中性粒细胞弹性蛋白酶的细胞内靶向异常发生在中性粒细胞计数较低且更容易发生骨髓异常增生和急性髓系白血病的最严重患者中。 ^［88］这种突变比周期性中性粒细胞减少症的突变更加多样化。ELA2突变可能导致无功能中性粒细胞弹性蛋白酶蛋白的不正确折叠，在细胞质中积累并诱导细胞凋亡。

在其他患者中，突变HAX11号染色体上的基因已被报道，占常染色体隐性患者的50%。 ^{［89，90］}产生的蛋白质是BCL2凋亡调节蛋白家族。HAX1对维持线粒体内膜电位和保护髓系细胞免于凋亡至关重要。其他基因缺陷(Gfi1 ap3b1为，taz1，而且MAPBPIP)已被讨论过，但这些中性粒细胞减少症的机制尚不清楚。MAPBPIP可能编码蛋白p14，其调节内小体和溶小体的亚细胞定位。这种蛋白质的异常会降低RNA的稳定性。 ^［1］最终结果是骨髓祖细胞凋亡。

还有，降低管制LEF1是见过的。G-CSF可消除骨髓细胞线粒体依赖性凋亡。 ^［90］突变GFII而且黄蜂也与严重的先天性粒细胞缺乏症有关。这些突变可能导致转录异常ELA2中性粒细胞弹性蛋白酶异常包装。是突变上调肌动蛋白聚合。 ^［91］

虽然严重的先天性中性粒细胞减少症和周期性中性粒细胞减少症都有突变ELA2尽管周期性中性粒细胞减少症患者没有过量的急性髓系白血病转化，但其致病机制仍有待阐明。

危及生命的感染发生在生命的第一年，可能包括蜂窝组织炎、直肠周围脓肿形成、脑膜炎、腹膜炎和败血症。孤立的生物可能包括葡萄球菌而且假单胞菌物种和大肠杆菌。口腔症状很常见，可能包括口腔溃疡、牙龈炎和口腔炎。许多病人可能变成无牙。先天性粒细胞缺乏症患者患骨髓增生异常综合征或急性白血病的风险增加。大多数MDS和AML患者都有基因突变CSF3R基因。 ^［92］

G-CSF受体基因的点突变CSF3R已经涉及到严重的先天性中性粒细胞减少症到白血病的进展。Germeshausen等人报道，在23例有恶性转化迹象的先天性中性粒细胞减少症患者中，18例(78%)显示有aCSF3R突变。 ^［34］超过90%的这些患者对G-CSF有反应。然而，在长期治疗过程中，越来越多的患者获得G-CSF受体突变，发展为伴有单倍体7的骨髓发育异常，并发展为髓系白血病。治疗10年后恶性转化的累积发生率为21%。8年治疗后的累积风险为13%。 ^［93］10-19岁的群体比任何其他年龄段的群体都有更大的转化比例。

临床上，患者比同龄人矮，到10岁时，50%的患者身高低于第10百分位。 ^［94］患者也有骨质减少和骨质疏松症，以及自身免疫性复杂疾病的频率增加。

实验室研究表明，出生时出现严重的中性粒细胞减少症，中性粒细胞计数低于100-300个/mcL。外周单核细胞增多症和嗜酸性粒细胞增多症是常见的。贫血可继发于慢性炎症和疾病。血小板计数通常正常或升高。骨髓检查显示早幼髓细胞发育阶段伴有成熟阻滞的髓样增生。治疗可包括G-CSF、强的松或HSCT。GCSF治疗可导致脾肿大。诊断是通过显示ELA2, HAX-1, GF1-1, AP3B1, TAZ1，或MAPBPIP突变以及骨髓在早髓细胞期的阻滞。 ^［95］

据国际中性粒细胞减少症登记处报道，95%的患者的ANC增加到1.0 x 10以上⁹/ L。G-CSF的并发症包括脾肿大、肝肿大(20%的患者)、骨质疏松症和血管炎(≤4%)。截至2003年，348名患者中有57人死亡;死亡的中位年龄为12岁，死亡的主要原因是白血病。

虽然糖皮质激素可以短暂地提高白细胞计数，但由于副作用，它们不适合长期使用。HSCT已成功应用。 ^［96］在国际中性粒细胞减少症登记的101例患者中，9例接受了骨髓移植治疗。在这9例患者中，8例移植，3例死亡。六名患者仍活着，病情完全缓解。只有2人接受了相关捐赠者的干细胞。包括GVHD在内的感染是死亡的主要原因。

然而，如果患者在发生骨髓增生异常或急性髓系白血病之前接受移植，结果会更好;登记在案的24名患者中，有17人在出现这些症状后接受了移植手术，最终死亡。相比之下，12名在发生骨髓发育异常之前因G-CSF反应失败而移植的患者中有10人存活下来。10个幸存者中有8个有一个与hla相同的兄弟姐妹。米诺报告了一例成功的脐带血移植治疗严重的先天性中性粒细胞减少症 ^［97］

偶然的嗜中性白血球减少症

偶发中性粒细胞减少症是指由于中性粒细胞减少症评估以外的原因而获得的CBC计数中存在中性粒细胞减少症的健康儿童。这一发现需要详细的病史和体格检查。完整的病史应该集中在现在或过去的疾病或感染，以及完整的出生和家族史。重点还应放在过去或目前的药物治疗上。还应完成仔细的体格检查，记录牙龈炎、口腔溃疡、蜂窝组织炎或直肠周围脓肿的存在或不存在。

在一项对387名健康儿童的研究中，莫耶和格莱姆斯发现，近75%的儿童的CBC计数超出了参考范围，在重复检查中没有明显异常。 ^［98］大约10%的儿童有中性粒细胞减少症的实验室证据。在解释中性粒细胞减少症的实验室数据时，临床医生应考虑患者的种族和其他相关的临床信息。中性粒细胞减少症是常见的，通常很少或没有后果。

实验室评估不应显示任何贫血或血小板减少的证据。其他细胞系受累应提示骨髓衰竭或浸润。由于血小板和中性粒细胞的循环半衰期较短，轻微感染性疾病可引起血小板减少症和中性粒细胞减少症。短暂性骨髓抑制可导致临床上显著的血小板和中性粒细胞不足。

新生儿偶发中性粒细胞减少症可能反映同种免疫致敏，其中母体对胎儿中性粒细胞抗原的抗体穿过胎盘，导致胎儿中性粒细胞的破坏。这种疾病可以通过识别患者或母体血清中的粒细胞特异性同种异体抗体来诊断。感染的婴儿可能需要抗生素治疗。严重感染或败血症可能需要注射G-CSF。

慢性嗜中性白血球减少症

慢性中性粒细胞减少症的定义是持续时间超过6个月的中性粒细胞减少症。儿童慢性良性中性粒细胞减少症是一种异质性疾病。Rajantie等人估计，儿童慢性良性中性粒细胞减少症的发病率约为每10万名儿童4例，男孩和女孩的分布相等。 ^［99］疾病的病程因人而异。儿童慢性良性中性粒细胞减少症的中位病程估计为20个月，大多数患者在4岁前康复。自发缓解的可能性随年龄的增加而降低。

婴幼儿期慢性中性粒细胞减少症的一个常见原因是原发性自身免疫性中性粒细胞减少症(AIN)。病因尚不清楚，也没有明确的遗传机制。男女比例为3:2，发病率为每10万人1例。中位诊断年龄为12个月。当检测到循环抗na1和抗na2粒细胞抗体时，即可诊断原发性AIN。抗中性粒细胞抗体可能干扰中性粒细胞的杀菌能力，包括吞噬、粘附、调理和杀微生物活性。针对粒细胞前体而不是成熟中性粒细胞的抗体可能与严重的临床病程有关。

Bux等人发现AIN患儿NA1抗体的形成与HLA-DR2密切相关。 ^{［One hundred.］}定期测量抗中性粒细胞抗体滴度可能有助于预测AIN的病程，但这些信息的临床有用性尚未得到证实。AIN是典型的良性和自限性疾病。疾病的平均病程为20个月，95%的患者在4岁前康复，康复定义为抗中性粒细胞抗体消失，同时至少连续3次CBC计数ANC大于1500/mcL。

反复感染可通过G-CSF和持续常规支持护理和治疗进行治疗。口服皮质类固醇和IVIG的使用已被描述，但结果并不一致。最好的治疗方法是使用预防性抗生素(如Bactrim Septra)和针对每种感染使用适当的抗生素。在严重感染或反复低剂量G-CSF的病例中可能有帮助。据报道，没有这种诊断的患者发生骨髓发育异常或急性髓系白血病。