类癌肿瘤指南

指导因素:王诗文，医学博士，硕士亚利桑那大学医学院肿瘤外科助理教授

以下机构发布了类癌肿瘤治疗的临床指南:

• 国家综合癌症网络(NCCN)

• 北美神经内分泌肿瘤学会(NANETS)

• 欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)

• 欧洲医学肿瘤学会(ESM0)

• 英国和爱尔兰神经内分泌肿瘤学会(UKI NETS)

分级和分期

神经内分泌肿瘤(NETs)的分级方案使用有丝分裂计数;与细胞增殖相关的核蛋白Ki-67水平;以及坏死情况的评估。世界卫生组织(WHO)和欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)都将有丝分裂计数和Ki-67增殖作为胃肠胰腺NETs (GEP-NETs)的分类标准。 ^{［97，98，99］}

肿瘤分为以下三个等级:

• G1:差别化好，档次低

• G2:分化良好，中等等级

• G3:差别性差，档次高

然而，对于肺和胸腺的NETs，世卫组织只包括有丝分裂计数和坏死评估。 ^{［One hundred.］}欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)在其2015年关于肺神经内分泌肿瘤最佳实践的共识声明中指出，基于KI-67、有丝分裂率和坏死的肿瘤分级可能具有临床重要性，但缺乏验证。 ^［101］

根据WHO分级方案，肺和胸腺肿瘤可分为以下三个级别之一 ^{［One hundred.］}：

• 低级别肿瘤:< 2个核分裂/10个高能场(HPF)，无坏死
• 中间肿瘤:2-10个核分裂/HPF和/或坏死灶
• 高分级肿瘤:>10次有丝分裂/10 HPF

欧洲医学肿瘤学会(ESMO)仅使用支气管和胸腺肿瘤的有丝分裂计数来确定肿瘤分级如下 ^［102］：

• 低级别肿瘤:< 10次核分裂/10次高功率场(HPF)
• 中间肿瘤:10-20次有丝分裂/10 HPF
• 高分级肿瘤:>20次有丝分裂/10 HPF

国家综合癌症网络(NCCN)建议将肿瘤分化、有丝分裂率和Ki-67率纳入病理报告，并注意具体的分类和分级方案，以避免混淆。建议临床医生将组织学分级作为一般指南，并使用临床判断来做出治疗决定，特别是在分化和Ki-67增殖结果不一致的情况下。 ^［103］

NCCN指南建议分期根据7^th美国癌症联合委员会的版本AJCC癌症分期手册． ^［103］AJCC对胃、十二指肠/壶腹/空肠/回肠、结肠/直肠、阑尾以及肾上腺肿瘤的类癌采用单独的分期系统。支气管肺类癌的分期与其他肺部恶性肿瘤的分期相同，胰腺NETS的分期与胰腺外分泌肿瘤的分期相同。 ^［104］

对于GEP-NETs的分期，2012年更新的欧洲医学肿瘤学会(ESM0)指南使用了ENETS和2010年世卫组织分级系统创建的肿瘤-淋巴结转移(TNM)分级对于支气管肺和胸腺NETs的分期，ESMO倾向于AJCC系统。 ^［102］对于肾上腺癌的分期，2009年欧洲肾上腺肿瘤研究网络(ENSAT)推荐TNM系统，而不是AJCC系统。 ^［105］

2012年，英国和爱尔兰神经内分泌肿瘤协会(UKI NETS)发布了最新的GEP-NETs管理指南。关于分级和分期的建议如下 ^［106］：

• 用于分级:世卫组织2010年分级系统

• 分段:7^thAJCC癌症分期手册的版本

• 还可以使用ENETS部位特异性t分期系统对胃、胰腺和阑尾的NETs进行分期

• 应指定使用的TNM分类

• t分期的基本特征(如肿瘤大小、浸润程度)应被记录，以便在不同的分类系统之间转换

2013年，北美神经内分泌肿瘤协会(NANETS)得出结论，尽管不同分类系统的标准不同，但基础数据是相似的，病理报告应包括系统的符号和用于分配分级和阶段的参数。 ^［36］

局部疾病的治疗

NCCN指南推荐切除作为胃肠道、肺和胸腺大多数类癌的主要治疗方法。具体建议因肿瘤亚型而异。然而，对于任何部位的神经内分泌肿瘤，如果计划使用生长抑素类似物(即奥曲肽、朗络肽)治疗，建议在手术切除过程中进行胆囊切除术，因为长期使用这些药物会增加胆道问题的发生率。 ^［103］

胃肿瘤

对于胃肿瘤，NCCN建议如下 ^［103］：

• 高胃泌素血症且肿瘤≤2cm者:内镜活检或观察切除;或奥曲肽或朗络肽用于左-埃里森综合征患者。

• 高胃泌素血症和肿瘤> 2cm:内镜切除，如果可能，或手术切除

• 胃泌素水平正常的:根治性胃切除术和局部淋巴结切除术;对于≤2cm的肿瘤可考虑内镜或楔形切除

胃类癌可细分为以下三个不同的组 ^［107］：

• I型-伴有慢性萎缩性胃炎/恶性贫血(70-80%)

• II型-与Zollinger-Ellison综合征合并多发性内分泌瘤I型(5%)相关

• III型-胃散在蚊帐(15-20%)

2013年，NANETS发布了更新的胃类癌治疗指南，并提出了以下治疗建议 ^［108］：

• I型或II型，小于1cm:监测或内镜切除

• I型，1厘米至2厘米:监测，每3年重复内镜检查或内镜切除

• II型，1cm至< 2cm:内镜切除

• I型≥2cm(息肉≤6个)或II型≥2cm:可能时内镜切除，或开腹手术切除

• I型，≥2cm(>6个息肉):需个体化治疗;监视、内窥镜切除或手术切除

• III型:胃部分切除术及淋巴结清扫术

2016年修订的ENETS指南对I型肿瘤倾向于保守治疗而非手术治疗。指南建议由经验丰富的内镜医生在胃肿瘤中切除≥10mm的肿瘤，可以使用内镜黏膜切除术(EMR)或内镜黏膜下剥离术(ESD)。 ^［109］

对于II型肿瘤，可以推荐局部或有限切除，但这应该在多学科的NET卓越中心为患者量身定做。III型肿瘤的治疗方法应类似于胃腺癌的手术治疗(部分或全胃切除并淋巴结清扫)。对于不能手术或4期的疾病需要全身治疗。 ^［109］

十二指肠肿瘤

对于十二指肠肿瘤，NCCN推荐以下治疗方法 ^［103］：

• 内镜切除与后续的上内镜

• 经十二指肠局部切除，有无淋巴结取样

• Pancreatoduodenectomy

ENETS指南为十二指肠肿瘤的治疗提供了以下建议 ^［109］：

• 所有局部肿瘤均应切除

• 粘膜下层≤1cm，无淋巴结及远处转移者内镜切除

• 壶腹周围肿瘤的手术切除及淋巴结切除术

• > 2cm肿瘤及任何大小肿瘤淋巴结转移的手术切除

肠道肿瘤

NCCN建议如下 ^［103］：

• 淋巴结切除术

• 仔细检查整个肠道，评估是否接近或受累肠系膜上动脉和肠系膜上静脉

• 如果计划进一步使用奥曲肽或朗络肽进行预防性胆囊切除术

NANETS指南包括以下建议 ^［108］：

• 盲肠肿瘤:右半结肠切除术及淋巴结清扫术

• 空肠或回肠肿瘤:淋巴结清扫切除术;需要全面肠道检查

• < 1 cm的结肠直肠远端肿瘤:粘膜或粘膜下肿物内镜切除(息肉切除、粘膜内镜切除、粘膜下剥离)

• 结肠直肠远端肿瘤1-2 cm:经肛门硬或柔性夹层切除;在切缘阳性的内镜切除后也可以考虑

• 结肠直肠远端肿瘤>2 cm:较大肿瘤、侵犯固有肌层或淋巴结肿大者，可手术切除(低位前切除或腹会阴切除)

ENETS指南提供了以下建议 ^{［110，111］}：

直肠肿瘤 ^［110］

• 内镜下单纯性息肉切除、内镜下黏膜切除(EMR)改良EMR带结扎、内镜下黏膜下剥离(ESD)、经肛显微内镜手术(TEMS)。 ^［112］

• 对于小于10mm且未累及固有肌层的病变，EMR是足够的，但EMR带辅助结扎可能会提高完全切除的数量

• 如果EMR导致不完全切除，那么ESD或TEMS可以作为挽救性治疗

空肠和回肠肿瘤 ^［111］

• 根治性切除原发肿瘤及清除沿肠系膜上根及肠系膜周围局部区域淋巴结转移
• 淋巴测绘不是一个标准化的程序，一般不推荐

阑尾肿瘤

NCCN对附录NETs的建议如下 ^［103］：

• 局限于阑尾的肿瘤≤2cm:阑尾切除术

• 肿瘤≤2cm，有淋巴血管或阑尾系膜浸润或非典型组织学特征:可以考虑更积极的治疗

• 不完全切除或肿瘤> 2cm:腹部/盆腔CT或MRI分期;如无远处病变，行右半结肠切除术

NANETS指南包括以下建议 ^［108］：

• ≤2cm肿瘤切除;如果有高危特征，可考虑行右半结肠切除术并切除淋巴结

• 肿瘤> 2cm:右侧半结肠切除并淋巴结清扫

2016年ENETS修订指南建议包括 ^［109］：

• 肿瘤≤2cm:除不完全切除外，行阑尾单纯切除术
• 仅在切缘阳性或不清，或有阑尾系膜深部浸润(ENETS T2)、较高增殖率(G2)和/或血管浸润的罕见肿瘤行右半结肠切除并淋巴结清扫
• 肿瘤> 2cm:右侧半结肠切除并淋巴结清扫

转移性疾病

对于不可切除和/或转移性胃肠道类癌的治疗，NCCN建议包括以下内容 ^［103］：

• 如果考虑奥曲肽或朗络肽，生长抑素闪烁显像评估转移部位和生长抑素受体状态

• 有限肝转移:完全切除原发肿瘤和有治疗目的的转移;部分病例的非治疗性减容手术

• 不可切除的肝脏进行性疾病:射频消融或冷冻消融或肝脏局部治疗(动脉栓塞、化疗栓塞或放射栓塞)

• 姑息性小肠切除术治疗因原发肿瘤引起肠梗阻或局部缺血引起腹痛的病人

• 奥曲肽或朗络肽在临床肿瘤负担显著或疾病进展患者中控制肿瘤生长;晚期肿瘤可考虑使用依维莫司

• 如果没有其他可行的选择，考虑卡培他滨(第3类)

• 在奥曲肽或lanreotide失效后考虑干扰素α -2b(第3类)

• 恶性类癌综合征:奥曲肽或朗络肽;心脏科会诊和超声心动图评估心脏病

• 肝移植尚处于研究阶段，不建议作为常规护理

注意肝消融技术的使用与增加感染并发症相关。虽然NCCN指南引用了2b类别的冷冻消融和射频消融的证据，但大多数中心使用射频或微波消融。冷冻消融术通常只用于肾细胞癌的消融术中心，它与随后发生急性呼吸窘迫综合征的小但确定的风险有关。 ^［113］

胸腺网

NCCN建议包括以下内容 ^［103］：

• 局限性疾病:手术切除

• 局部区域疾病:Reresection;如果切除不完全，则进行放射治疗和/或化疗

NANETS指南还包括以下额外建议 ^{［108，114］}：

• 局部疾病:包括纵隔淋巴结切除术在内的手术切除

• 转移性或不可切除的疾病:可选择包括放疗、依维莫司、干扰素或替莫唑胺

ESMO指南指出，手术切除后应进行长期随访，因为复发率高。对于转移性疾病，虽然现有的化疗方案没有显示出良好的效果，但以顺铂为基础的方案是有价值的，以替莫唑胺为基础的治疗提供了一些好处。 ^［102］

支气管肺的网

支气管肺网的NCCN推荐如下 ^［103］：

• I、II、IIIA期:周围低级别神经内分泌癌行肺叶切除或楔形切除及淋巴结清扫或取样

• IIIA期低度不可切除肿瘤:放疗

• IIIA期中期不可切除肿瘤:顺铂/依托泊苷+放疗

• iii期(除多发肺结节T4期):顺铂/依托泊苷伴或不伴放疗

• iii期(多发肺结节，T4期)或IV期:全身治疗;没有首选方案;选择包括顺铂/依托泊苷、替莫唑胺伴或不伴卡培他滨、舒尼替尼或依维莫司;考虑奥曲肽作为恶性类癌综合征的症状

NANETS指南和ESMO指南与NCCN指南相似，只是有一些微小的差异。 ^{［108，102］}ESMO指南还包括以下额外建议 ^［102］：

• 支气管镜激光切除应被认为是一种次优治疗，保留给不能手术的病人或作为术前清除手术

• 局部肿瘤宜采用肺叶切除和袖状切除，全身淋巴结清扫术

• 应避免肺切除术

此外，NANETS建议，干扰素应被考虑用于转移性或不可切除的疾病。 ^［108］

局部疾病的治疗

国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐切除作为大多数局限性胰腺神经内分泌肿瘤(NETs)的主要治疗方法。例外情况包括生命受限的共病或手术风险高的患者。此外，对于小于1cm的偶然发现的肿瘤，根据部位的不同，可以进行观察。 ^［103］

术前，NCCN建议使用奥曲肽或朗络肽治疗激素过量症状;然而，这种治疗是胰岛素瘤患者的禁忌，因为潜在的致命并发症。具体建议因肿瘤亚型而异。如果计划使用奥曲肽或朗络肽治疗，建议在手术切除时进行胆囊切除术，因为长期使用这些药物会增加胆道问题的发生率。 ^［103］

阴道胰腺肿瘤

对于无功能的胰网，治疗建议如下:

• ≤2cm的肿瘤:切除时需考虑淋巴结切除或胰腺切除(Whipple型或近端)伴或不伴区域淋巴结切除或远端胰腺切除伴或不伴区域淋巴结/脾切除

• 位于头部的> 2cm肿瘤:whipple型或近端胰腺切除术伴区域淋巴结切除术

• 远端> 2cm肿瘤:远端胰切除术+区域淋巴结切除术和脾切除术

胃泌素瘤

胃泌素瘤的治疗建议包括:

• 用质子泵抑制剂处理胃分泌过多;考虑奥曲肽或朗络肽

• 隐匿性肿瘤:观察或探索性手术，包括十二指肠切开术和术中超声摘除;如发现肿瘤，可局部切除，并切除十二指肠周围淋巴结

• 十二指肠肿瘤:十二指肠切开术及术中超声局部切除或摘除、十二指肠周淋巴结清扫术

• 胰头肿瘤:外生或周围肿瘤需要切除和十二指肠周围淋巴结清扫;较深或侵袭性肿瘤或靠近主胰管的肿瘤需要行胰十二指肠切除术

• 远端肿瘤:胰腺远端切除伴或不伴脾切除。

胰岛瘤

胰岛素瘤的治疗建议包括:

• 通过饮食和/或重氮氧化物稳定葡萄糖水平;可以考虑使用依维莫司

• 初级治疗是去核;考虑对孤立性肿瘤进行腹腔镜切除术

• 较深或侵袭性肿瘤或靠近主胰管的肿瘤，如果位于头部，需要行胰十二指肠切除术;如果位于远端，需要行腹腔镜下远端胰切除术，较小的肿瘤需要保留脾脏

细胞瘤

胰高血糖素瘤的治疗建议包括:

• 通过静脉输液稳定葡萄糖水平;治疗高血糖和糖尿病

• 位于胰头的肿瘤:胰切除术加胰周淋巴结切除术

• 远端肿瘤:胰腺远端切除+脾切除+胰周淋巴结切除

• 围手术期考虑抗凝，增加肺栓塞的风险

VIPoma

对于分泌血管活性肠肽(VIPomas)的NETs的治疗建议包括:

• 静脉输液稳定;纠正电解质失衡

• 位于胰头的肿瘤:胰切除术加胰周淋巴结切除术

• 远端肿瘤:胰腺远端切除+脾切除+胰周淋巴结切除。

北美神经内分泌肿瘤学会(NANETS)指南和欧洲医学肿瘤学会(ESMO)的胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南与NCCN的指南相似，只是有一些微小的差异。ESMO指南不推荐腹腔镜下切除或手术治疗G2胰腺NETs。 ^［115］

转移性疾病

对于不可切除和/或转移性胰腺肿瘤的治疗，NCCN建议包括以下内容 ^［103］：

• 有限肝转移:完全切除原发肿瘤和有治疗目的的转移;部分病例的非治疗性减容手术

• 无症状不能切除的疾病:对于选择的肿瘤负担低、病情稳定的患者，考虑每3-12个月进行标志物评估和影像学观察，直至出现明显的疾病进展;可以考虑Lanreotide或奥曲肽

• 有症状不能切除的疾病:奥曲肽或朗络肽;everolimus或舒尼替;或细胞毒性化疗

• 肝靶向治疗包括细胞减少手术或消融治疗;平淡的肝动脉栓塞、放射栓塞和化疗栓塞是另外的选择，但最佳的栓塞技术尚未确定

• 肝移植尚处于研究阶段，不建议作为常规护理

欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)指南通常与NCCN指南相似，主要差异如下 ^［116］：

• 为了证明对无功能肿瘤患者进行肝转移手术的合理性，至少90%的肿瘤体积应该减少

• 肝移植是一种选择的患者没有肝外转移和低增殖率时，其他选择已失败

2014年，内分泌学会(TES)、美国临床化学学会(AACC)和欧洲内分泌学会(ESE)发布了关于嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(统称PPGL)治疗的联合临床实践指南。该指南包括建议(基于强有力的证据)和建议(基于较弱的证据)。 ^［117］

对于怀疑有PPGL的患者，建议进行血浆游离甲肾上腺素或尿分级甲肾上腺素的生化检测。建议使用液相色谱-质谱法或电化学检测方法，而不是其他实验室方法。已知有生殖细胞突变、易发生PPGL的患者应定期进行生化检测。 ^［117］

北美神经内分泌肿瘤协会(NANETS) 2010年的指南建议对嗜铬细胞瘤进行生化检测，包括在以下病例中测量血浆、尿液或两者的分异甲肾上腺素 ^［118］：

• 有症状的患者

• 肾上腺偶发瘤患者

• 有发生嗜铬细胞瘤或副神经节瘤(肾上腺外嗜铬细胞瘤)的遗传风险的患者

对于影像学研究，联合TES/AACC/ESE指南推荐计算机断层扫描(CT)作为一线，而不是磁共振成像(MRI)。然而，对于某些患者，如转移性PPGL患者，MRI是一种选择;CT造影剂过敏者;对于那些应该限制辐射接触的人，比如孕妇。 ^［117］

对于术前管理，TES/AACC/ESE建议包括:

• 阻断激素功能PPGL预防心血管并发症

• 治疗以使血压和心率正常

• 高钠饮食，并补充液体摄入，以防止肿瘤切除后严重低血压

TES/AACC/ESE指南建议对大多数肾上腺嗜铬细胞瘤进行微创(例如，腹腔镜)肾上腺切除术，对非常大或侵袭性嗜铬细胞瘤保留开放切除术。副神经节瘤建议开放切除，而较小的肿瘤可选择腹腔镜切除。部分肾上腺切除术也是一种可能的某些类型的病人。

术后即刻，TES/AACC/ESE指南建议监测血压、心率和血糖水平。建议术后测量血浆或尿液中甲肾上腺素水平，终生每年进行生化检测。

对于基因检测，TES/AACC/ESE建议如下:

• PPGLs患者应参与基因检测的共同决策

• 副神经节瘤患者应进行琥珀酸脱氢酶(SDH)突变

• 患有转移性疾病的患者应接受以下检查SDHB突变

• 基因检测应包括检测前和检测后的基因咨询

2010年NANETS关于晚期疾病治疗的建议包括以下内容 ^［118］：

• 外科手术减压以释放肿瘤对周围组织的压力或减少肿瘤肿块

• 在选定的病人中，射频消融术或冷冻消融术是一种选择

• 对于阴性的甲氧苯胍(MIBG)显像和肿瘤快速进展的患者，首选化疗

• 骨转移瘤的外束照射或射频和冷冻消融只在选定的病例

美国临床内分泌医师协会(AACE)和美国内分泌外科医师协会(AAES)于2009年发布的肾上腺偶发瘤治疗指南建议，对肾上腺偶发瘤患者的评估包括以下方面的临床、生化和放射学检查 ^［119］：

• Hypercortisolism

• 醛甾酮增多症(如高血压)

• 嗜铬细胞瘤或恶性肿瘤

偶发瘤自主皮质醇分泌最简单的筛查试验是1毫克隔夜地塞米松抑制试验。如果临床怀疑程度高(如高血压、肥胖、糖尿病或骨质疏松症患者)，可采用唾液皮质醇、地塞米松抑制和无尿皮质醇试验。

原发性醛固酮增多症证实缺乏醛固酮抑制24小时尿研究与盐负荷。

为了确定偶发瘤亚型，应对所有患者进行高分辨率计算机断层扫描。此外，大多数年龄大于40岁的患者应进行肾上腺静脉取样。

治疗建议如下:

• 对于高血压加重、糖耐量异常、血脂异常、骨质疏松者应保留手术切除

• 在原发性醛固酮增多症和单侧来源醛固酮过多的患者，腹腔镜全肾上腺切除术是首选开放的途径

• 双侧特发性醛固酮增多症(IHA)患者应使用选择性和非选择性盐皮质激素受体阻滞剂进行治疗

• 如怀疑肾上腺皮质癌，应行开腹肾上腺切除术

对于不符合手术切除标准的肾上腺偶发瘤患者，指南建议在3 - 6个月进行放射检查，然后每年进行1 - 2年。激素评估应每年进行一次，为期5年。

国家综合癌症网络(NCCN)肾上腺癌治疗指南包括局部和转移性疾病的单独建议。 ^［103］针对局部疾病的建议如下:

• 原发肿瘤及邻近淋巴结切除

• 开放肾上腺切除术推荐

• 外束放射治疗和辅助米托坦可能考虑患者的高复发风险

转移性疾病的NCCN治疗建议如下:

• 每3个月观察临床无痛性疾病的影像学和生物标志物(如果有功能的话)

• 如果>90%可切除，则切除原发肿瘤和转移瘤，特别是功能性的

• 全身疗法，最好在临床试验中进行

欧洲医学肿瘤学会(ESMO)指南利用2005年欧洲肾上腺肿瘤研究网络(ENSAT)的拟议诊断工作来评估可能的肾上腺皮质癌(ACC)，其中包括详细的内分泌评估和全面的激素分析。其他建议包括以下内容 ^［105］：

• 在I-III期，如果完全切除是可能的，则行经腹腔切开手术

• 腹腔镜肾上腺切除术只适用于选定的小肿瘤且无侵袭性或偶发肾上腺瘤的患者

• 局部晚期ACC无切缘全切除可能需要切除邻近器官的部分

• 再次切除ACC复发，如果无切缘切除是可能的，且复发时间为12个月>

• 对不完全/R1或Rx切除和/或Ki67表达≤10%的肿瘤细胞的患者进行米托坦辅助治疗

• 对于骨转移，姑息性放疗是一种选择;动脉化疗栓塞和射频消融可能对选定的患者有益

• 国家综合癌症网络2013年的指南并没有对直径小于2厘米的阑尾肿瘤的随访和监测提供精确的标准。肿瘤大于2厘米。，the recommended monitoring includes history and physical examination as well as imaging studies every 3 months during the first year post-resection and every 6-12 months during the next ten years and evaluation by 5-HIAA and chromogranin A. 2012 European Neuroendocrine Tumor Society (ENTS) guidelines do not suggest post appendectomy anymore for tumors less than 1 cm in diameter which are fully resected with negative margins. There is no definitive guideline for a tumor with a diameter of 1-2 cm.; however, the presence of aggravating factors such as localization of the tumor at the base, infiltration of mesoappendix >3 millimeters, infiltration of vessels, and others in cases where a simple appendectomy was performed, requires close follow up and appropriate monitoring. Specific consensus guidelines by European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) for standard care and follow up of neuroendocrine tumors of various locations, including surgical approach for those located in the small intestine and pancreas, jejunum and ileum, are available. ^{［15，120，109，111，116］}