儿科髓细胞增生综合征

儿童骨髓增生异常综合征(MDS)是一种以外周血细胞减少、骨髓发育不良和造血功能低下为特征的多种克隆性骨髓疾病。MDS疾病被称为“白血病前期”，因为它们倾向于转化为急性髓系白血病(AML)。由于这种风险，最常用的治疗方法是骨髓移植。

MDS在儿童期很少见，每100万儿童发病1-4例。该病在成年人中更常见，特别是老年人，其病程各不相同，从急性、迅速致命的疾病到慢性、惰性疾病。儿童MDS与成人MDS截然不同。儿童期MDS通常与遗传性骨髓衰竭综合征和其他遗传性疾病有关。

基于对血液和骨髓，细胞遗传学异常和Blast百分比的评估进行MDS的诊断。一旦骨髓鼓胀率超过20-30％，MDS被认为转化为AML。MDS的诊断标准包括以下四个标准中的两个：

• 持续的原因不明的血球减少
• 双系形态骨髓异常增生(至少有一种骨髓细胞系确诊为异常增生)
• 获得性克隆细胞发生异常
• 增加爆炸(> 5%)

童年MDS很少仅仅患有贫血;通常，中性粒细胞病或血小板减少症伴有贫血。 ^[1]

童年MDS根据2008年进行的儿童肌小型增强综合征的分类，如下所述。

MDSS的特征如下：

• 儿童难治性细胞贫腺（RCC）：血液喷射小于2％，骨髓爆炸小于5％
• 难治性贫血伴母细胞过多(RAEB):血母细胞大于2%，骨髓母细胞大于5-19%
• 难治性贫血具有过多的转化爆炸（RAEB-T）：骨髓爆炸20-29％，或具有MDS相关变化的急性髓性白血病（外周血或血液爆炸> 20％）

骨髓增生异常/骨髓增生性疾病的特征如下:

• 青少年骨髓细胞白血病（JMML）

唐氏综合征疾病的特征如下：

• 瞬态异常骨髓形成
• 骨髓白血病唐氏综合症

成人MDS的分类基于法国 - 英美（Fab）MDS（1982）的分类，包括五类：（1）耐火性贫血，（2）耐火性贫血，带环纵向血管（RARS），（3）RAEB（4）Raeb-T，和（5）和骨髓细胞白血病。在童年时期，rars非常罕见，导致其少遗失的童年。成人和儿童MDS之间的其他细胞遗传学差异包括儿童MDS中的5当时的5℃，并且儿童MDS中的单体7的发生增加（30％vs 10％）。还注意到司机突变在成人和儿童MDS之间存在明显（见病理生理学）。 ^[2]

当孩子呈现与MDS相关的细胞分开，医生应在建立诊断之前进行支持性护理。许多患者呈现出深刻的细胞缺乏和感染的显着风险。输血和广谱抗生素可能需要治疗危及生命的贫血，血小板减少症和感染，直至可以启动定制疗法。

对于耐火性细胞缺乏症的儿科患者，某些细胞遗传学异常或恶性转化，造血干细胞移植（HSCT）在疾病过程中从匹配相关或无关的供体是选择的选择。看治疗．

MDS是骨髓干细胞的克隆疾病。畸变发生在可以产生多个谱系的干细胞中。该事件解释了涉及几个细胞谱系的骨髓中观察到的多种紊乱的存在。造血干细胞MDS嵌段分化相关的遗传异常。

由于受影响的细胞系继续分裂并提供骨髓性细胞的骨髓，骨髓功能障碍变得明显。这种状态可能持续，直到克隆经历进一步转化为白血病，骨髓变成纤维化和替代品。

作为替代方案，克隆可以逐渐恶化，并且骨髓的出现可能随着健康干细胞重新预期而恢复正常。因此，MDS的自然进展是异常克隆的函数，导致骨髓功能的逐渐丧失，转化为AML或自发缓解。

观察细胞遗传学异常，最具体的单体7和神经纤维瘤病类型1（NF1）基因突变，支持细胞失调以多击中方式发生的理论。在单体7中，提出了编码疑似肿瘤抑制基因的染色体7上的临界区域的遗传倾斜和后来丧失，以设定异常克隆的增殖阶段。在造血干细胞的胚胎周期期间可能发生染色体的损失，或者是由细胞毒性治疗产生的。

在NF1的患者中，功能的功能NF1基因产物，神经纤维蛋白(一种谷氨酰转肽酶[GTPase])下降，导致RAS基因负反馈的丢失。因此,拉斯在NF1中是组成型活跃的。法呢基转移酶抑制剂能够抑制活化拉斯通过防止所需的法牛酸化反应发生。小鼠实验表明拉斯突变干扰造血分化，导致造血前体细胞增殖优势，无效的红细胞生成和贫血。 ^[2]

单体7在大约30％的初级儿童MDS病例中发生，约50％的治疗相关的MDS病例。 ^[3.]

5q-综合征被认为是一种独特的MDS亚型，其特征是5q-缺失，骨髓母细胞低于5%，血小板计数正常或升高，生存期更长，对来那度胺(Revlimid)治疗反应增加。虽然5q-在儿童中偶有报道，但典型的5q-综合征尚未报道。

在2013年的巴西细胞遗传学综合征综合征合作组的巴西细胞遗传学小组委员会的研究中，在84个儿科MDS病例的36.9％中发现了克隆异常。 ^[4.]单体术7 /缺失7Q是最常见的克隆异常（13.9％的病例），其次是三元图8和21.在RAEB-T（37.5％），JMML（36.4％）和二级MDS中克隆异常更频繁（33.3％））比在难治性细胞内（27.2％）。MDS组的中位数全身生存率为31个月，亚组染色体72个月，染色体异常，35个月，亚型蛋白质的亚群，没有染色体7异常，29个月与核型核心型。

2017年一份关于儿童MDS基因组格局的出版物显示，基因组格局与成人MDS截然不同。 ^[2]RAS / MAPK途径中的突变在儿科MDS中更常见（45％）。Samd9./SAMD9L在17%的原发性MDS样本中检测到突变，并代表一种新的MDS易感突变。RNA剪接基因和表观遗传途径的突变在成人MDS中很常见，但在儿童中很少(< 2%)。转录因子的突变Gata2, runx1, etv6, srp72,CEBPA已被证明导致家庭MDS / AML。gata2.在7％的儿童MDS病例中发现突变，与更高的恶性转化风险有关。同样，单体7的患者也具有更高的开发MDS / AML的风险。

髓细胞增生综合征（MDS）可能是初级或次要的。主要MDS的儿童可能具有潜在的遗传缺陷，使他们能够在年轻时开发MDS。大约30-50％的MDS患有潜在的先天性异常或与染色体异常相关的综合症。单体7是这些染色体异常中最常见的，发生在儿童时期的30％。

中等MDS在化疗或放射治疗（治疗相关MDS）或患有遗传性骨髓衰竭障碍的患者中发生患者，获得了障碍性贫血或家族性MD。因此，主MD和二级MD之间的区别可能是任意的。

并非所有骨髓都失败综合征都与MDS的发展有关。例如，患有障碍症病的患者在95％的病例中发育骨髓衰竭，但仅在少数情况下报告了MDS。 ^[5.]

MDS和急性髓性白血病（AML）唐氏综合症有着紧密的联系;其生物学和临床特征不同于在无唐氏综合征儿童中观察到的疾病。在WHO提出的分类中，唐氏综合征中MDS和AML被认为是一个单一的特异性实体，即唐氏综合征髓系白血病(ML-DS)。 ^[6.]在这一人群中，早期MDS在AML患者中很常见，影响到70%的ML-DS患儿。 ^[7.]

神经纤维瘤病1（NF1）与JMML的发育有关。患有NF1的患者的患者增加了JMML的风险增加了350倍。Shwachman-Diamond综合症以胰腺功能不全伴中性粒细胞减少为特征。MDS在该综合征患者中发生率为10-25%。 ^[8.]

Fanconi贫血（4-7％）增加了MDS和AML的风险 ^[9.];48％的贫血患者患有40岁的白血病或MDS。它通常与单体7和1Q的重复相关。诊断患有FANCONI贫血患者的难治性细胞贫症可能是困难的。

Kostmann综合征（0.6％）也被称为先天性农毒细胞症。随着引入粒细胞菌落刺激因子（G-CSF）处理，该综合征患者的存活率显着改善。来自严重的先天性高中尼亚登记处的研究显示了MDS开发的9％，年度进展率为3％。 ^[10.]染色体7的部分或完全丧失在开发MDS的一半以上，并且MDS的发育几乎总是通过G-CSF受体基因的获取突变之前。

偶尔已经用钻石 - 黑人贫血患者描述了MDS。然而，鉴于缺乏229名患者的MDS病例缺乏MDS病例，没有估计。 ^[11.]

作为一种致病因素，先前用烷基化剂（2-5％）的治疗与单体7和染色体5缺失有关。这些患者的反应率差。先前施用拓扑异构酶抑制剂是罕见的贡献因子。在涉及拓扑异构酶抑制剂的罕见病例中，患者通常发育AML。

MDS在10-15％的患者中发育出现的血栓性贫血患者，该患者未治疗干细胞移植治疗;这似乎以具有特性和肝炎相关的血栓性贫血的相同速率发生。 ^[12.]这些病例可能在3年内发生MDS;延长G-CSF和环孢素治疗是否与MDS的发展有关，目前尚无定论。 ^[13.]

Kim等人表明，儿科MDS患者显示出更高的甲基化水平CDKN2B.比儿科对照，但比成年MDS患者较低。在比儿科对照中大于5％的血液血液的情况下甲基化水平较高，并且在核型异常的情况下，水平也更高。这CDKN2B.基因编码一种肿瘤抑制因子，通常通过阻止细胞周期在G1期阻止不受控制的细胞增殖。该基因是MDS中最常见的沉默的肿瘤抑制基因，主要通过启动子的高甲基化，导致成人MDS的疾病进展。因此，这些作者能够证明甲基化CDKN2B.与儿科MDS的发病机制和预后有关。 ^[14.]

美国统计数据

成人群体中MDS的Fab分类的分布如下：

• RA - 38.4％

• rar - 11.5%

• raeb - 15％

• raeb - 3.9％

• CMML - 31.2％

在儿科人口中，RAEB和RAEBT等侵略性形式比RA或RAR更常见。

关于儿童MDS的流行病学文献很少。造成这种信息缺乏的因素包括:

• 缺乏一个被广泛接受的分类

• 这种疾病的惰性形式的患者可能不会转到第三中心;这种做法可能导致以机构为基础的研究倾向于攻击性形式

• 癌症注册管理机构通常不会注册MDS的患者

在最早的一份报告中，17%的aml儿童(占白血病儿童的2.9%)报告了MDS或白血病前期。 ^[15.]其他研究证实，预期血症阶段在约12-20％的患有AML的儿童之前。 ^[16.]这些研究基于可疑AML的转介，不包括较低的MDS病例。

国际统计

少数以人群为基础的研究给出了MDS发病率的相互矛盾的数据。丹麦和加拿大(不列颠哥伦比亚省)的基于人群的数据显示，MDS和JMML占儿童所有血液恶性肿瘤的6%，分别对应0-14岁儿童和青少年的年发病率为每百万1.8和1.2例。 ^[17.]

在日本，MDS和JMML的发病率相似(7.7%合并儿童白血病)，治疗相关MDS占所有病例的23%。

在英国，据报道，该发病率为每百万人口0.5例，占儿童血液学恶性肿瘤的1.1％。二级MDS排除可能只是部分解释英国的相对较低的发病率。老年人的发病率为每10万人89人。

种族、性别和年龄相关的人口统计资料

儿童癌症组的数据显示，75%的患者是白人，8.5%是西班牙裔，8%是非洲裔美国人，3.5%是亚洲人，5%是未知的种族或民族。 ^[18.]大多数研究都是在以白人人口为主的国家进行的。因此，结果可能不能反映真实的种族分布。每个种族的发病率还没有报道。

290例主要原发性MDS患者的综合数据显示，性别分布基本相同。在RA、RAEB、RAEBT等成人型MDS患者中，男女比例为1.2:1。

MDS发生在所有年龄段的人身上。对于成人型MDS，中位年龄为5-8岁。大约290名初级MDS的数据显示，中位年龄为6.8岁。

MDS的儿科患者的预后差，没有HSCT。最常见的死因是细胞贫症。感染，而不是进入AML，最终导致大多数MDS患者的消亡。

包含成年人的一项研究表明，日本患者的预后显着比德国患者（中位生存，175 vs 40 Mo）更有利。 ^[19.]这一结果表明亚洲和高加索人群之间生存的种族变异。此外，日本患者急性白血病演化的累积风险明显低于德国患者。

唐氏综合征和MDS患者对治疗的反应最好，而那些先前使用烷基化剂治疗的MDS患者表现最差。尽管有移植相关的死亡率，但接受同种异体造血干细胞移植的无唐氏综合征患者的预后最好。

直到最近，大多数MDS的预后因素，如国际预后评分系统(IPSS)、伯恩茅斯评分等，都是基于成人患者的数据。在成人中，对AML的生存和进展有预后意义的因素包括骨髓形态、骨髓成髓细胞百分比、骨髓活检结果的表现、细胞减少的数量、骨髓细胞遗传学异常、年龄和血乳酸脱氢酶水平。

一项对成人MDS候选基因突变的分析表明，51%的患者18个基因中至少有1个发生突变TP53那Ezh2.那ETV6那runx1，和ASXL1显着与预后差有关。这些研究尚未在MDS的儿童中完成。 ^[20.]

在MDS患儿中唯一具有预后意义的因素是细胞遗传学异常，尤其是单倍体7。

来自日本，英国和童年的MDS欧洲工作组的研究人员都得出结论，IPS在儿童的有限有限。来自日本和英国的调查人员发现，只有IPSS核型组在整体生存方面具有显着的预后价值。

在美国，MDS儿童的AML系疗法的前瞻性研究（CCG 2891）发现，对于MDS的患者，6岁的整体生存率为29％±12％，对于JMML的患者，31％±26％。 ^[7.]这些结果比具有前一种MDS的患者更糟糕，并且在AML相（50％±25％）或De Novo AML的患者中治疗的患者（45％±3％）。在JMML和MDS患者之间观察到6年生存率的不显着差异。

在最近的报道中，唐氏综合征、MDS和/或AML患者的5年无事件生存率(EFS)超过80%。这些比率主要是因为在最近的Berlin-Frankfurt-Münster (BFM)、北欧儿童血液学和肿瘤学协会(NOPHO)和医学研究理事会的研究中，与治疗相关的死亡从20世纪90年代初的30-40%下降到约10%。

国际血液和骨髓移植研究的中心表现出8年的疾病存活率为40-65％，RCC为RAEB / RAEB-T的28-48％。在另一项研究中，儿童苗odoSplastic综合征的欧洲工作组报告了具有先进MDS的儿童的结果，其总生存率为63％。治疗相关MDS的患者的结果率差，范围从10-35％。 ^[21.]