青少年和年轻人的结直肠肿瘤

结直肠癌在青少年和年轻人中不常见;然而，儿童结直肠肿瘤的发病率正在上升。这一趋势与受益于筛查项目的老年人的情况不一致。 ^［1］远端结肠和直肠肿瘤的发病率正在以最快的速度上升，直肠肿瘤在非常年轻的年龄组中比例不成比例。

大多数青少年和年轻人的结直肠癌病例是散发性的，但在年轻患者中，一些遗传综合征与这些肿瘤相关。不同的生物学提示高级别和粘液性肿瘤的优势，但独特的肿瘤发生尚不完全清楚。请看下面的图片。

多学科管理，包括医疗、放射和外科肿瘤团队，对于最佳结果至关重要。

外科治疗转移性结直肠癌提供了治愈或延长生存的机会。

腹膜转移性疾病患者可能受益于手术细胞减少和腹腔热化疗(HIPEC)。最好的结果是那些完全减少细胞手术是可行的。

肺转移很少分离;然而，在选定的患者中，手术切除与延长生存期相关。 ^［2］

不到1%的结肠和直肠腺癌病例发生在20岁以下的患者中。 ^［1］晚期诊断并不罕见，因为这一实体的罕见性和未能将其纳入鉴别诊断直肠出血，慢性腹痛，或儿童肠梗阻。

结直肠癌(CRC)是胃肠道(GI)最常见的癌症。在成人中，它是第三大最常见的癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。在美国，每年约有15万例新病例被诊断出来，只有少数病例(每年约80例[< 1%])被诊断为15-39岁的青少年和年轻人。 ^［3.］近几十年来，有效的筛查降低了CRC的发病率和死亡率。然而，早发性CRC呈上升趋势。

与家族综合征相关的CRC在青少年和青年中更为常见;然而，这个年龄段的绝大多数病例是散发性的。最近的文献侧重于与CRC相关的基于年龄的差异。 ^［3.］

看到良性或恶性:你能识别结肠病变吗?，一个关键图像幻灯片，为良性病变的特征，以及那些恶性潜在。

并非所有息肉病综合征都是家族性的。家族性息肉综合征根据腺瘤或错构瘤的存在分为两大类。遗传性腺瘤性息肉病综合征包括家族性腺瘤性息肉病(FAP)和Turcot综合征;家族性错构瘤性息肉病综合征包括Peutz-Jeghers综合症还有幼年息肉病。

虽然幼年息肉在儿童中很常见，但腺瘤却很少见。后者被认为是发育不良的癌前病变，常见于成年晚期。当在儿童中发现时，它们表明是几种遗传性CRC中的一种。 ^［4］

虽然命名是混乱的，弥漫性幼年性息肉病不同于幼年性大肠息肉病。弥漫性幼年性息肉病是一种多发息肉遍布胃肠道的综合征，出现在年龄较小的儿童(6个月至5岁);在幼年型大肠息肉病中，息肉局限于直肠乙状结肠区，通常见于老年患者(5-15岁)。错构瘤性息肉也可见于Cowden病、Cronkhite-Canada综合征、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征和基底细胞痣综合征。 ^［5］

结肠息肉病综合征

结肠息肉病综合征包括以下几种:

• 非家族性息肉病-孤立幼年息肉(炎性息肉)

• 家族性息肉病-腺瘤加德纳综合征错构瘤(幼年息肉病，Peutz-Jeghers综合征，Cowden疾病，克朗凯特-加拿大综合症)

病变可孤立于肠道(如幼年、淋巴、家族性腺瘤)，也可累及身体其他部位(如Peutz-Jeghers综合征、Gardner综合征、Turcot综合征)。大多数胃肠道息肉是良性的，由粘膜错构瘤或粘膜下层淋巴样增生引起。然而，腺瘤性息肉代表了黏膜的遗传改变，并有很大的恶性潜力。

为了研究目的，本节只讨论错构瘤病变和其他非家族性病变。FAP详细介绍如下，与其他癌症易感性实体。

息肉发生在1%的学龄前儿童和学龄儿童中，是2-5岁幼儿和婴儿直肠出血的最常见原因。幼期息肉最常见(80%)，其次是淋巴样息肉(15%)。 ^［6］

孤立的幼年期息肉(非恶性)没有幼年期息肉家族史，局限于结肠的息肉少于5个。

具有恶性潜能的青少年息肉病综合征分为以下几类 ^［7］：

• 弥漫性幼年性息肉病婴儿期-在小于6个月的患者中出现的广泛的整个胃肠道息肉病。

• 弥漫性幼年性息肉病-多发息肉遍布胃肠道，但集中在胃、远端结肠和直肠;通常发生在6个月至5岁的患者。

• 幼年性大肠息肉病- 5-15岁患者中局限于远端结肠和直肠的多发性息肉。

淋巴息肉(淋巴结节性增生)

淋巴样息肉(15%的患者存在)是增生性粘膜下淋巴样聚集物，最有可能是由于非特异性感染(暴露于细菌和病毒)。儿童粘膜下淋巴样组织突出，特别是回肠远端(Peyer斑块)。这些非肿瘤性息肉可发生在直肠、结肠和回肠末端。

宏观上，它们表现为坚硬、圆形、光滑或分叶状的粘膜下结节。他们从来没有被提过。它们通常具有火山样的外观，并伴有粘膜溃疡，导致隐匿性失血。组织学上为增生性淋巴样滤泡，有一个大的生发中心，被结肠粘膜覆盖。它们在幼儿中发展，4岁时发病率最高。

患者表现为贫血，或较少出现严重直肠出血。钡灌肠和结肠镜检查检查结果是有帮助的(在50%的患者中)，活检结果证实了诊断。

只有出血失控才需要手术肠套叠灌肠治疗无效。否则，由于这些息肉是良性的，可自行消退，所以采取适当的措施就足够了。

孤立幼年息肉

幼期息肉是一种粘膜肿瘤，由过度的固有层和扩张的囊腺组成。通常发生在2 - 10岁之间，占儿童息肉的80%，男性略占优势(3:2)。 ^［8］

幼期息肉通常表现为排便后无痛性直肠出血。一小部分患者首发时出现脱垂。与直肠脱垂的浅粉色黏膜外观相反，脱垂的息肉表现为深色、牛肉红色、有蒂的肿块。大多数脱垂息肉呈红斑，易碎。腹痛并不常见，主要与肠套叠有关。 ^［9］

结肠镜检查是评估幼年息肉的首选程序，因为在远端胃肠道中发现的息肉可以同时切除。

在一半的患者中，幼年息肉是单发的。大多数位于直肠乙状结肠连接处近端。然而，那些位于远处的人往往会引起更多的症状。需要切除以进行组织学确认。典型的无腺瘤变化的离体幼年息肉没有恶性发展的可能性，也不容易复发。

青少年息肉病综合征

幼年性息肉病综合征(JPS)是一种与结直肠癌风险增加相关的遗传疾病。在结肠/直肠有超过5个息肉，在整个上、下消化道有多个息肉，或有任何数量的病变有幼年性息肉病家族史的患者均可诊断为息肉病。

当患者息肉过多而不能用内窥镜治疗时，或消化道出血、贫血、腹泻或蛋白质丢失性肠病时，可进行手术治疗。 ^［8］

弥漫性幼年息肉病

这种情况发生在出生后的头几个月，不是家族性的。患者可表现为腹泻、直肠出血、肠套叠、脱垂、肠病、蛋白丢失性肠病、大头畸形、指趾棒状畸形、张力减退。 ^［10］

这涉及到整个胃肠道。这些患者中有三分之一有其他先天性异常，例如Meckel憩室旋转不良和心脏病变。 ^［7］

患者需要全肠外营养(TPN)和肠道休息，然后进行选择性切除。

尽管有适当的治疗，这种疾病几乎是致命的;仅有2例患者在2岁后存活。 ^［10］

弥漫性幼年息肉病

弥漫性或家族性幼年性息肉病最初被认为是发生在6个月至5岁儿童结肠和直肠的孤立或多发错构瘤性息肉。

患者直肠呈鲜红色血，贫血，腹痛，直肠脱垂。弥漫性幼年性息肉病是常染色体显性遗传 ^［7］；因此，如果父母一方患有这种疾病，那么孩子患病的风险是50%。

错构瘤是一种畸形的结肠粘膜，排列方式怪异。通常，错构瘤不被认为是癌前病变，除非它们是息肉病综合征的一部分。

弥漫性幼年性息肉病患者一生中发生结直肠癌的风险为50%。这可能是由于慢性炎症产生反应性增生，然后发展为异常增生或腺瘤变化。这些息肉通常有溃疡的表面，并表现出更多的绒毛状或乳头状结构的上皮细胞。

除了发生在幼年息肉中的上皮发育不良外，腺瘤也经常出现。因此，治疗受影响患者的方法与FAP患者的方法相似。一些作者建议对这些患者进行年度全血细胞计数(CBC)监测(以检测胃肠道出血引起的贫血)，每半年进行一次结肠镜检查，如果发生严重的发育不良、出血或快速息肉形成，则进行结肠切除术。其他人则提倡预防性结肠切除术。

相关的先天性缺陷包括腭裂、旋转不良、多指畸形和颅骨异常。

幼年大肠息肉病

患有3-10个结肠息肉的儿童，结肠外消化道内任意数量的息肉，或有一个息肉且有幼年性息肉病家族史的儿童被认为患有该综合征。

大多数患者有50-100个结肠直肠息肉;他们也可能有胃和小肠息肉。

识别患有这种综合征的患者是基本的，因为在早期患癌的风险很高(17%);诊断癌的平均年龄为35.5岁。 ^［11］

密切的长期监测很重要。息肉的数量增加了慢性出血的风险，随后导致缺铁性贫血、低蛋白血症和无法生长。 ^{［12，13］}

从宏观上看，这些息肉类似于孤立的幼年息肉;然而，组织学上，它们有更多的绒毛状或乳头状结构的上皮细胞。上皮细胞发育不良可能发生。腺瘤也可与幼年息肉合并。 ^［10］小叶息肉比非小叶息肉(10%)更容易发生严重的发育不良(47%)。 ^［14］

根据伦敦圣马可息肉病登记处的数据，到60岁，青少年息肉病综合征患者患癌症的累积风险为68%。 ^［15］由于该实体以常染色体显性方式传播，患有青少年息肉病综合征的患者及其家属必须接受长期随访。 ^［16］

一些作者提倡预防性全结肠切除术和直肠粘膜切除术并直肠内拉通术(ERPT)， ^［14］而另一些人则建议如果出现严重的不典型增生、快速息肉形成或出血，则定期进行结肠镜检查并随后进行结肠切除术。 ^［17］

2岁以上儿童发生肠套叠时，发现特定引点并不少见(22%);然而，在正常年龄范围(6-18个月)的儿童中只发现2-8%的铅点。 ^［9］当息肉被证明是肠套叠患者的主要症状时，可以进行评估以确定息肉病综合征。

有些错构瘤似乎没有任何恶性潜能。然而，生殖系突变和体细胞失活Stk11 smad4 bmpr1a而且PTEN错构瘤性息肉病综合征中的基因创造了有利于肿瘤转化的上皮环境。 ^［4］

Peutz-Jeghers综合症

Peutz-Jeghers综合症是一种常染色体显性遗传的癌症易感性疾病。其特征是粘膜皮肤色素沉着和胃肠道错构瘤性息肉。由于肿瘤容易复发，应避免广泛的肠切除术，以防止短肠综合征。 ^［18］

1921年，Peutz报道了肠息肉与口腔、手和脚的粘膜皮肤色素斑的关系。 ^［19］从1944年到1949年，在一项对20名患者的研究中，Jeghers定义了该综合征的2个主要特征:颊黏膜和嘴唇上的黑素斑(面部和手指上有不同的黑色素沉着)和肠道息肉病。 ^［10］黑色斑点从棕色到黑色，出现在直肠、口腔周围、嘴唇、颊黏膜、脚、鼻黏膜和结膜上。这些斑点通常出现在青春期。 ^［10］

息肉最常出现在小肠(55%)，其次是胃和十二指肠(30%)和结肠直肠区域(15%)。

虽然腺瘤可同时发生在综合征，这些息肉大多是粘膜肌层错构瘤。它们表现为带蒂的分叶状病变，大小从几毫米到几厘米不等。Peutz-Jeghers综合征是一种常染色体显性遗传， ^［19］但新生病例也可能发生。它影响到所有性别分布平等的民族 ^［10］；然而，男性(5-10岁)的症状出现较女性(10-15岁)早。 ^［19］

胃肠道紊乱后来变得明显，通常在青春期早期。一些患者表现为排便频率增加、直肠出血、贫血、腹痛、呕吐或反复发作肠套叠。 ^［19］出生后第一年直肠息肉脱垂，即使没有色素沉着，也可能提示Peutz-Jeghers综合征，至少在家族性病例中是这样。

与一般人群相比，Peutz-Jeghers综合征患者死于胃肠道癌的风险增加了13倍，死于所有其他癌症的风险增加了9倍。 ^［10］60岁时死于癌症的风险是50%，70岁时达到85%。错构瘤有腺瘤样和癌样改变的报道。 ^［20.］

Peutz-Jeghers综合征与早期发病的非胃肠道恶性肿瘤密切相关，包括乳腺、卵巢、宫颈、输卵管、甲状腺、肺、胆囊、胆管、胰腺和睾丸肿瘤。 ^［5］

对于出现腹痛或隐匿性贫血和黑素斑的儿童，建议进行筛查以检测所有这些形式的癌症。积极的筛查和活检计划应进行，包括每年检查CBC计数，女性乳房和盆腔检查(宫颈涂片和盆腔超声检查)，25岁时乳房x光检查，男性睾丸检查，胰腺超声检查，两年一次上下内镜检查。

广泛的肠道切除是禁忌的，因为息肉的复发性和随之而来的短肠综合征可能导致。快速生长、硬结、严重发育不良、绒毛状改变或大于15mm的息肉(其恶性转化的风险要高得多)表明需要更积极的干预。 ^［10］

加德纳综合征

1962年，Gardner和他的同事们注意到一些息肉病患者的结肠外表现。在这种综合征中，息肉是腺瘤而不是错构瘤。 ^［21］

相关的肠外肿瘤包括纤维瘤样囊肿、下颌骨囊肿、纤维瘤、骨瘤和视网膜色素上皮肥大。 ^［21］骨肿瘤最常见(80%)，其次是包涵囊肿(35%)和硬纤维瘤(18%)。 ^［12］该综合征为常染色体显性遗传。骨瘤最常见于颅骨和面骨。齿列异常是常见的。 ^［10］壶腹周围恶性肿瘤可能在生命的第三或第四十年发展，其发病率远高于一般人群。 ^［12］

加德纳综合征被认为是FAP的表型变异，而在腺瘤性大肠息肉病(APC)基因已被证明与这种综合症有关(APC外显子13和15的多态性)。 ^［22］肠息肉发生恶性转化的可能性为100%。 ^［23］

结肠息肉患者的自然史和治疗方法与FAP患者相同。20%的Gardner综合征患者发生腹壁和肠系膜的硬纤维瘤，通常在肠道表现手术后6-30个月出现，是结肠切除术患者死亡的主要原因。纤维瘤是致密的纤维母细胞增生，但也可表现为发育不良甚至纤维肉瘤。

治疗具有挑战性。当这些肿瘤很小且界限清楚时，切除是可行的，复发率为10%;然而，有些直到无法切除时才被发现。涉及小肠肠系膜的纤维瘤应根据其症状和生长速度进行治疗。苏灵大，它莫西芬,或长春花碱而且甲氨蝶呤适用于生长缓慢，症状轻微的肿瘤。侵袭性肿瘤需要大剂量他莫昔芬或抗肉瘤化疗(阿霉素而且达卡巴嗪)，并可能进行放射治疗。 ^{［24，25］}

Turcot综合症

这种综合征也被认为是FAP的一种变体，包括多种儿科脑肿瘤(如胶质瘤，室管膜瘤)，其家族也有息肉病和结肠癌的风险增加。所有患有这种综合征的患者在年轻时都会发展为结肠癌。 ^［12］结肠腺癌发生于结肠息肉和息肉之间的粘膜。患者可表现为慢性血性腹泻、低蛋白血症、体重减轻、贫血、营养不良、肠梗阻和肠套叠。

Hamilton等人发现，Turcot综合征家族中存在基因突变APC或HNPCC基因。 ^［26］脑肿瘤的类型与突变相关:成神经管细胞瘤APC多形性胶质母细胞瘤家族的相关突变和微卫星不稳定性。 ^［10］对于有强烈家族史的患者，在生命的第二个十年开始诊断性调查，每年继续。

Cronkhite-Canada综合症

Cronkhite-Canada综合症是幼年性息肉病的一种变体，其中GI息肉与皮肤色素沉着、脱发和指甲变化有关。在胃肠道症状出现之前，脱发、皮肤和指甲的变化可能很明显。错构瘤息肉出现在胃和结肠。慢性腹泻会导致吸收不良、维生素缺乏症、低蛋白血症以及液体和电解质失衡。因为克朗凯特-加拿大综合征患者可能发展为结肠恶性肿瘤，建议密切随访。

通常，与所有与癌症风险增加相关的综合征一样，建议遵循与用于癌症患者的筛查计划类似的筛查计划Peutz-Jeghers综合症，以便及早发现恶性肿瘤。

布鲁姆综合症

布鲁姆综合症是一种罕见的隐性遗传疾病，表现为生长迟缓、加速衰老、免疫缺陷、染色体断裂易感性和恶性肿瘤的高发生率。 ^［27］布卢姆综合症患者对各种dna损伤剂(如紫外线和照射)表现出高度敏感。存在广泛性DNA修复缺陷，可能是DNA结扎缺陷;因此，这一过程已包含在DNA修复缺陷疾病，如着色性干皮病，ataxia-telangiectasia,Fanconi贫血．

布鲁姆综合症基因在第15号染色体上被发现。在这方面，参与DNA修复的基因可能被认为是肿瘤抑制基因。文献中未描述布鲁姆综合征患者结直肠癌的具体发生率。

Cowden综合症

考登综合征是一种常染色体显性遗传疾病，所有3个胚胎层都有错构瘤。面部毛鞘瘤、口腔乳头状瘤、多结节性甲状腺肿和胃肠道息肉偶有胃肠道癌也可在该综合征患者中发现。纤维囊性乳腺疾病和食道糖原性棘皮病已被描述。 ^［25］这些患者患乳腺癌和甲状腺癌的风险更高。生殖系突变已在PTEN基因。Lhermitte-Duclos病是一种与小脑错构瘤过度生长相关的Cowden综合征的变体。

治疗的目的是减轻疼痛、出血或梗阻症状。出现症状时应切除息肉，并进行筛查以发现更多息肉的后续发展是有必要的。

Ruvalcaba-Myhre-Smith综合症

该综合征包括发育异常、小头畸形和幼年息肉病。这是一种发生在男性身上的罕见疾病。在这些患者中没有癌症的报道。出现症状时摘除息肉，建议进行家庭筛查。

Osler-Weber-Rendu综合症

也称为遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)Osler-Weber-Rendu综合症是一种常染色体显性家族性疾病，其特征为皮肤和粘膜毛细血管扩张和血管畸形以及复发性胃肠道出血。它还可能影响大脑、肺和肝脏。病变通常在出生后的头几年被注意到，50%的患者在10岁时有胃肠道出血。80%的病例报告有家族病史。 ^［28］

毛细血管扩张通常出现在嘴唇、口腔和鼻咽膜、舌头和舌周区域。它们也发生在结肠中，但在胃和小肠中更常见，在那里它们往往会导致大量出血。 ^［29］

在一项研究中，24例HHT患者中有6例(25%)发生了结肠瘤变，3例患有结肠腺癌，另有3例患有多发性结肠息肉。 ^［30.］Elinav等人建议对所有新发贫血或胃肠道出血的患者进行下消化道评估，即使出血量可能是GI HHT的表现。 ^［31］

奥德菲尔德综合症

Oldfield综合征是指皮脂腺囊肿与FAP之间的联系。患者在青春期出现皮下病变，通常位于四肢、头皮和面部;它们在青春期发育。 ^［32］这些患者与FAP患者具有相同的染色体紊乱(即，FAP的种系突变)APC基因在5q21条带上)。

锯齿状息肉病综合征

该综合征又称增生性息肉病综合征，分子病因和遗传模式不明，多为散发综合征;它有35%的结肠直肠癌风险。 ^［33］

该综合征的结肠镜检查标准包括以下之一:

• 至少5个经组织学证实的乙状结肠近端锯齿状息肉，其中至少2个大于1cm。

• 一级亲属诊断为锯齿状息肉病综合征的患者，在乙状结肠近端出现任意数量的锯齿状息肉。

• 超过20个锯齿状息肉遍布整个结肠。

为了预防这些患者发生恶性肿瘤，应进行完整的结肠镜检查并切除息肉。在不可行的情况下，建议手术切除。 ^［5］

mutyh相关息肉病综合征

最近描述的腺瘤性息肉病综合征，mutyh相关息肉病(MAP)，具有常染色体隐性遗传，需要从父母双方的遗传突变发展疾病。MAP是由双等位基因突变引起的MutYH该基因位于染色体1p33-34上，编码负责碱基切除修复的DNA糖化酶;这种突变发生在一般人群的1-2%。 ^［4］

MAP中发现的息肉典型为小管状或管状绒毛状腺瘤。在未经治疗的患者中，80岁时患大肠癌的风险为80%。与FAP相比，临床表现通常是成年患者有10到数千个息肉，类似于成年期出现的不太严重的FAP综合征。 ^［5］

结直肠癌

与结直肠癌相关的症状包括:

• 加德纳综合征-息肉病、骨瘤和多发性皮脂腺囊肿

• Turcot综合征-息肉病和脑肿瘤(神经胶质瘤，室管膜瘤)

• Peutz-Jeghers综合征-结肠息肉病，卵巢肿瘤，嘴唇，口腔黏膜和口周区域的黏膜皮肤色素沉着

• 克朗凯特-加拿大综合征-胃肠道息肉病，皮肤色素沉着，脱发和指甲变化

• 奥斯勒-韦伯-任杜综合征-幼年息肉和肝毛细血管扩张

• Oldfield综合征-息肉病和多发性皮脂腺囊肿

• 布鲁姆综合征-生长迟缓、加速衰老、免疫缺陷和恶性肿瘤

• 考登综合征-错构瘤，胃肠道息肉，乳腺癌，甲状腺和胃肠道癌

• Ruvalcaba-Myhre-Smith综合征——男性小头畸形和幼年性息肉病;没有癌症

• 锯齿状息肉病综合征

• mutyh相关息肉病综合征

息肉病综合征和恶性肿瘤风险增加患者的筛查计划如下:

• 息肉相关症状评估-每年一次

• 血液计数检测贫血-每年一次

• 乳房和盆腔检查与子宫颈涂片和盆腔超声检查在女孩-每年

• 男孩睾丸超声检查-每年一次

• 胰腺超声检查-每年一次

• 食管胃十二指肠镜和结肠镜检查-两年一次

• 乳房x光检查——建议在25岁、30岁、35岁和38岁时进行;每两年一次，直到50岁;此后每年

家族性结肠癌

大多数CRC病例并非遗传为癌症易感性综合征。然而，遗传性结直肠癌并不少见;4-5%的病例是由Lynch综合征引起的，另有6%可能是由其他各种遗传性癌症综合征引起的。 ^［34］

了解遗传性结直肠癌对家庭成员很重要，他们可以指导治疗和癌症监测和预防选择。

林奇综合征是一种常染色体显性遗传疾病，可导致结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌和其他几种癌症的风险增加。当一个基因在种系中发生突变时，个体很有可能在该基因的另一个副本(等位基因)中获得第二个体细胞突变。然后，细胞将不再能够修复DNA中的错配突变。 ^［34］

解开和复制酶复制DNA形成一个高效和准确的复制复合体。然而，这个过程并不完美。碱基配对偶尔会出错。一些DNA片段比其他片段更容易积累错误，特别是由串联重复单元组成的DNA片段。这些区域被称为微卫星区。某些患者在整个基因组中的微卫星重复序列中具有明显的不稳定性;这种不稳定性导致无法识别和修复这些核苷酸错配。错配修复缺陷是导致恶性转化过程的早期步骤。

从正常到发育不良的结肠上皮开始增生，随后发展为腺瘤，最后发展为侵袭性癌。结肠癌中发生的大多数突变是在出生后在单细胞中发生的，这是由于暴露于环境影响的结果，或者可能是由于细胞在细胞分裂过程中复制DNA时所犯的错误。每年大约80%的结直肠癌(CRC)病例与遗传因素无关。

腺瘤向癌的进展取决于可复制的基因改变，如APC基因失活,k -致癌基因激活，以及p53突变。

基因突变APC基因是一种控制肿瘤起始的肿瘤抑制基因，存在于80-90%的乳腺癌患者中家族性腺瘤性息肉病(FAP)。 ^{［24，35］}当APC基因是突变的，功能兼备APC等位基因丢失。在所有细胞中，有一个等位基因在出生时就有缺陷，从父母一方遗传而来;另一个APC基因等位基因在儿童早期个体结肠细胞中发生突变，支持Knudson的2-hit假说。 ^［36］

从增生发展到恶性进展需要20-30年。这是因为肿瘤必须在癌基因和其他肿瘤抑制基因中积累其他突变，从而将良性腺瘤转化为恶性肿瘤。

相反，DNA修复的缺陷，特别是DNA错配修复系统的缺陷，会导致遗传性非息肉病性结肠癌(HNPCC)。复制DNA的酶并不完美，经常出错。为了避免突变，必须修复这种不匹配。DNA错配修复系统识别DNA错配并修复它。 ^［37］

HNPCC患者在脑内无缺损APC基因遗传自父母。良性肿瘤(即腺瘤)在这些患者中的发展速度与一般人群相同;然而，HNPCC患者一旦患有腺瘤，由于遗传DNA修复缺陷，它会迅速发展。涉及肿瘤抑制基因和癌基因的突变迅速积累，因此，良性肿瘤仅需要3-5年就可以发展为癌症。FAP可被认为是一种肿瘤起始性疾病，而HNPCC可被认为是一种肿瘤进展性疾病。 ^［38］

家族性腺瘤性息肉病FAP是最常见的息肉病综合征，也是第二常见的遗传性结直肠癌综合征。 ^{［29，39］}每7000人中只有1人会发生这种疾病。这种常染色体显性综合征的特征是大肠腺瘤性息肉病(APC)基因，导致在生命的第一和第二十年开始在结肠和直肠形成大量的腺瘤性息肉。FAP患者在20岁之前患结直肠癌的风险估计为1 / 471，他们在40-50岁时患结直肠癌的终生风险接近100%。

大约80%的患者有FAP家族史，而20%的患者似乎是新生突变。 ^［40］

的APC肿瘤抑制基因编码一个大的多功能蛋白产物，参与广泛的细胞过程，如细胞周期调节、凋亡、细胞粘附和迁移、微管组装、细胞命运决定和染色体稳定性。的主要功能APC下调β-catenin，抑制Wnt信号通路。基因功能的丧失导致细胞增殖的增加。

FAP有经典型和衰减型。在典型FAP中，数百至数千个腺瘤性息肉往往集中在远端结肠和直肠。减毒FAP的特点是息肉较少(10-100个)，这些息肉往往位于大肠近端。发病年龄较经典FAP晚，10 ~ 20年后也发生恶性转化。

年龄小于20岁的FAP患者很少发生癌症;然而，这些病例通常与严重的息肉病表型相关。

FAP的结肠外表现包括先天性视网膜色素上皮肥大;胃和十二指肠息肉;纤维瘤、脂肪瘤、皮脂腺囊肿;牙科异常;还有颌骨和颅骨的骨瘤。 ^［39］

预防性结肠切除术是FAP治疗的首选手术，尽管关于结肠切除术的时间或年龄的建议尚不清楚。典型FAP患者通常在15 - 25岁之间接受手术。 ^［39］

手术选择包括:

• 全直肠结肠切除术+回肠袋肛管吻合术
• 返直肠吻合术(IRA)
• 直肠切除伴回肠造口术

全直肠结肠切除术与IPAA是一种充分的恢复性手术，有效地减少结直肠癌的风险，同时保持自制。腹部结肠切除术和IRA也被使用;然而，30%的接受该手术的患者在60岁时会患上直肠癌。 ^［40］

一期IPAA可以更好地长期控制肠道，但也与吻合口漏、再手术和息肉复发的发生率增加有关，因此应保留给选定的患者。2期IPAA伴分流回肠造口术似乎能最大限度地减少吻合口瘘。 ^［39］

对于结肠切除术，口服和机械肠准备相结合的手术并发症较少，包括吻合口漏，以及浅表和腹腔内感染。 ^［41］

Lynch综合征(LS)占结直肠癌(CRC)诊断病例的2-4%。它的特点是发病年龄相对较年轻(45岁)，主要是右半结肠癌，但在9-13岁的儿童中也有发现。ls相关结直肠癌的终生风险为52-82%。 ^［7］

LS患者的息肉从腺瘤发展到癌的速度比散发性病例更快(2-3年比8-10年)，终生CRC风险为70%。

在LS患者中，40%的CRC病例在40岁之前被诊断出来。组织学上，结肠肿瘤多为黏液性、高级别、低分化、右侧，有大量肿瘤浸润淋巴细胞。 ^［3.］

DNA错配修复(MMR)在该综合征中存在缺陷。MMR通过纠正DNA复制过程中形成的酸碱和小插入/删除环来促进基因组的稳定性。 ^［7］

LS是由错配DNA修复基因(人MutL同源物1 [一种]，人类MutS同源体2 [MSH2]，人MutL同源体6 [MSH6]，人类减数分裂后分离增加2 [PMS2]，或上皮细胞黏附分子[EpCAM])，导致微卫星不稳定。突变hMSH2而且hMLH1在LS家族中发现的缺陷中，基因突变占70-90%MSH6在10-14%的缺陷中发现，在PMS2在15%的缺陷中被发现。由突变引起的LSMSH2或一种可能早于突变引起的MSH6．

由此产生的序列长度的变化，被称为微卫星不稳定性，是LS的一个标志。微卫星不稳定与良好的预后相关，对结直肠癌的治疗有重要意义。

受影响的个体通常表现为café-au-lait斑点、中枢神经系统肿瘤和血液系统恶性肿瘤。在受影响的家庭中，亲属关系经常被注意到，受影响的孩子的父母很少经历ls相关的恶性肿瘤。

关于LS患者预防性结肠切除术的资料很少。遗传性非息肉病性结肠癌突变的携带者在生命的前20年很少发生CRC。预防性结肠切除术可能适用于那些结肠技术上难以通过结肠镜评估的患者，那些不能或不愿遵守筛查建议的患者，那些因害怕发生结直肠癌而产生严重心理困扰的患者，或有早发性结直肠癌家族史的患者。 ^［39］MMR缺乏症并非ls相关肿瘤独有，在15-20%的散发性CRC病例中发现。 ^［18］

结直肠癌(CRC)仍然是美国新诊断和死亡率排名前三的癌症之一。据估计，超过100万美国人患有结肠癌。 ^［42］

流行病学

在一般人群中，患大肠癌的终生风险为5-6%。然而，CRC在儿童和青少年中非常罕见，据报道，在美国，20岁以下的人每年的发病率仅为百万分之一。只有1%的CRC病例发生在30岁以下的患者中。 ^［43］

原发性小儿胃肠道(GI)恶性肿瘤占所有小儿肿瘤的5%以下。 ^［43］不幸的是，诊断的晚期、侵袭性组织学和较差的生存率是小儿结直肠癌的特征。事实上，80-90%的年龄小于20岁的患者表现为Duke C/D期或TNM III/IV期。 ^［44］

结直肠癌的发病率随着年龄的增长呈指数增长，从15岁到40岁，对两性的影响相似。然而，在儿童中，男性的CRC发病率较高。

尽管自1976年以来，老年人的儿童结直肠癌发病率一直在下降，但在青少年和年轻人中观察到相反的趋势，其发病率一直高得不成比例;18%的病例被诊断为50岁以下的人。远端肿瘤的发病率增加最多，在30岁以下的CRC患者中，直肠癌占44%。 ^［1］

风险因素

在成年人中，通过采取健康的生活方式，包括饮食和体育活动，CRC在很大程度上是可以预防的。肥胖是包括CRC在内的许多类型恶性肿瘤的风险因素。 ^［45］

饮食影响结直肠癌的发生风险。红肉和加工过的肉类都可能增加患病风险，而纤维、水果和蔬菜则可能降低患病风险。 ^［46］其他饮食因素，如鱼、维生素、矿物质和咖啡，可能对患结直肠癌的风险有潜在影响。然而，导致成人结直肠癌的因素不太可能对儿童产生重大影响，儿童中大多数结直肠癌病例是自发发生的。 ^［18］

青少年和青壮年的CRC可能与家族性癌症综合征有关。然而，尽管遗传性癌症综合征更有可能影响年轻人群，但青少年和青壮年中的大多数CRC病例是散发的。在患有结直肠癌的青少年和年轻人中，只有22%有该疾病的家族史。 ^［3.］

几种遗传性息肉病综合征易导致结直肠癌，包括家族性腺瘤性息肉病(FAP)、mutyh相关息肉病、幼年性息肉病综合征、Cowden综合征和Peutz-Jeghers综合征。在适当筛查的个体中，结肠镜检查与腺瘤性息肉切除术可使结肠癌发病率降低76-90%。因此，对于遗传性息肉病综合征患者，建议在10 - 15岁之间进行结肠镜监测。

正确的息肉切除技术可以降低残留息肉的风险，从而降低间隔结直肠癌率。先进的息肉切除术技术，如内镜粘膜和粘膜下切除术，在非手术治疗大息肉中有重要作用。 ^［47］

手术时机取决于息肉的负担、是否存在发育不良、基因型和情绪成熟度。通常会推迟到18岁以后。

已经确定了几种引起结直肠癌的新综合征。一种罕见的高突变微卫星稳定肿瘤的结果极基因，它在校对在DNA复制过程中识别并去除错配的核苷酸。 ^［48］

其他危险因素包括既往腹部放疗治疗儿童恶性肿瘤，炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎中CRC的风险随着疾病的程度和炎症持续时间的增加而增加。在活动性溃疡性结肠炎的第一个、第二个和第三个十年，结直肠癌的风险估计分别为2%、8%和18%。 ^［49］

仅就年龄而言，所有新诊断为结直肠癌的青少年都应接受遗传咨询和检测。

生物学

在21岁或以下的患者中，高级别肿瘤占主导地位，在一个队列中45%的病例报告有印戒细胞组织学(与晚期和预后较差相关的特征)。在观察性研究中，80%的青少年和青壮年以及62%的CRC儿童报告了粘液组织学。 ^［3.］

患有CRC的青少年和年轻人的微卫星不稳定可能是一个有利的预后指标。

CRC肿瘤发生研究表明，青少年和年轻人的肿瘤比45岁及以上患者的肿瘤更复杂，并且通常与P53而且PTEN突变。有趣的是,没有PIK3CA在50岁以下的患者中发现了突变，而在4-7%的老年患者中发现了这种突变。

目前人们的注意力集中在精准医疗上。肿瘤和基因组突变分析越来越多地用于指导恶性肿瘤患者的治疗方案。Nicholson等人研究了400多名CRC患者，发现Bcl-2表达的缺失与疾病特异性和总生存率的降低有关。这一发现可以帮助识别具有更积极表型的患者子集，并指导治疗选择。 ^［50］

特定的分子谱可以识别高风险疾病的患者，这些患者可能受益于更积极的治疗或特定的靶向治疗。

病理

结肠癌是由一系列的点突变和基因改变引发的，这些突变和基因改变导致正常细胞转化为腺瘤，腺瘤逐渐变得异常增生，从而形成癌灶。 ^［51］这些突变以一定的顺序发生，决定了肿瘤的临床特征。

结直肠癌起源于肠粘膜表面，通常位于腺瘤性过度生长或息肉的部位。肿瘤可穿透肠壁，甚至穿透浆膜进入大网膜脂肪、淋巴结、肝脏、卵巢和其他肠袢。有些病变会导致肠梗阻。同步病变可能存在，具有相同或不同的组织学和发展阶段。原位癌可能发生在一个或多个息肉中。同步原发肿瘤患者与单发结肠癌患者预后相同。 ^［52］

表皮生长因子受体(EGFR)在CRC细胞中异常表达(72-82%)。促进细胞分裂、迁移和血管生成，抑制细胞凋亡。 ^［53］由此可见，EGFR在CRC的发病机制中起着重要作用。其表达与生存率低和转移风险增加有关。Italiano等人证实了EGFR在结直肠癌转移细胞中的表达。 ^［54］单克隆抗体和低分子量酪氨酸激酶抑制剂可能在结直肠癌患者的治疗方案中有用。

报道了一种罕见的“扁平型”结直肠肿瘤。尽管肿瘤体积较小，但这种形式的肿瘤往往更具侵略性;它表现为高度发育不良，并迅速发展为侵袭性癌症。p53和17p-LOH失活在该肿瘤中已被描述。 ^［55］它们是低分化的，含有黏蛋白池。产生粘蛋白或印戒腺癌是主要的细胞类型;它发生在50%的儿童病例中，而在成人中报告的发生率为5%。 ^［56］这些肿瘤可能会变大。鉴别诊断包括恶性类癌、平滑肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤和其他部位转移瘤。

在La Quaglia等人的一系列报道中，从症状发作到诊断的间隔并不是死亡率的显著预测因素;但肿瘤分级为。 ^［53］印戒肿瘤在儿童和青少年中比成人更常见，表现更具有侵袭性，与早期穿透肠壁和沿腹膜表面延伸有关，这表明肿瘤生物学具有更强的侵袭性。粘液蛋白吸收水分，膨胀并侵入组织，从而促进恶性细胞的扩散。粘蛋白还会干扰癌细胞的粘多糖包被免疫识别。 ^［57］儿童的预后比处于同一疾病阶段的成人患者差。 ^［58］

临床表现

虽然结直肠癌约占所有儿科肿瘤的1%，但它们仍然是最常见的原发性胃肠道恶性肿瘤。大多数儿童结肠癌发生在儿童晚期和青少年时期。 ^［18］虽然成人的性别分布是平等的，但儿童CRC的发病率在男性中较高，相对比例为2:1。 ^{［18，44］}

由于CRC的罕见性，在有腹部症状的儿童和青少年中很少被怀疑。因此，诊断常常被延误。 ^［18］

表现为非特异性症状，包括模糊腹痛、体重减轻、恶心、呕吐、厌食、排便习惯改变(腹泻或便秘)、腹部肿块或腹胀、直肠出血和/或肠梗阻。左侧肿瘤在青少年和年轻人中最常见，可能导致大便口径和排便习惯的改变，而右侧肿瘤更可能导致贫血症状。直肠肿瘤可导致直肠出血和里下翻。

与老年患者相比，青少年和青壮年患者更有可能表现为晚期。在青少年和年轻人中，从出现症状到诊断CRC的延迟通常超过6个月。恶性肿瘤的低怀疑率和缺乏筛查可能导致延迟。

儿科患者的总体生存率和无事件生存率似乎更好。在一项研究中，4期结直肠癌患者的5年生存率在青少年和年轻人中为18.1%，而在老年人中为6.2%。 ^［18］年轻患者更有可能接受全身治疗和放疗，因为他们有足够的功能储备和有限的共病。

临床及实验室调查

在无出血或便血的情况下，患者可检测大便隐血阳性;然而，粪便潜血筛查对小儿患者的治疗并没有显著的价值。 ^［37］肝功能异常可能与肝转移有关。贫血是由于失血或营养不良。

虽然只有不到75%的儿童结肠癌产生癌胚抗原(CEA)，但这种蛋白的水平应该被确定。CEA可能是诊断术后复发疾病的有用工具，随访期间CEA水平升高也与较高的死亡率有关。 ^{［12，59］}然而，CEA水平在儿童CRC诊断和随访中的作用尚不明确。 ^［44］

一种用于结肠腺瘤的尿液代谢物筛查试验正在开发中，它可能是传统粪便筛查试验的有用替代方法。初步结果显示，该尿检的敏感性为82.7%，特异性为51.2%，阴性预测值为88.5%，是未来排除结肠息肉的替代方法。 ^［60］

一项包括5个与结直肠癌相关基因的miRNA分析的血液测试可能构成一种新的筛查测试。初步报告显示预测特异性为70-95%，预测敏感性为83-91%，尽管还需要更多的多中心研究。 ^［61］

成像研究

常规影像学检查包括钡剂灌肠和空气造影剂以确定肿瘤。腹部和胸部计算机断层扫描(CT)可以确定转移到肝脏、肺部或肿大的淋巴结，以及盆腔转移，特别是转移到卵巢。结直肠癌具有通过多种途径转移的能力，包括通过连续性、腔内延伸、血行、淋巴和腹膜途径的透壁浸润和扩散。Kaste等人分析了32例来自不同原发肿瘤的腹膜转移植入物患者，发现其中22%的患者患有结直肠癌。 ^［62］

CT扫描可能无法发现腹腔内转移，因为病变大小、腹腔内脂肪少、与原发肿瘤相邻、腹水、植入物位置以及肠混浊程度。目前的CT扫描仪能够检测到直径小至5毫米的植入物。磁共振成像(MRI)可以进一步提高检测能力。

结肠镜检查有助于确定大肠内病变的位置。应该评估结肠的整个长度。经直肠超声检查可帮助确定直肠乙状结肠癌的浸润程度和可切除性。术中肝脏超声检查可发现其他影像学检查未发现的转移。 ^［12］放射性同位素研究应包括骨骼扫描;如果结果是阳性的，骨髓抽吸和活检，以确定扩散到骨髓。

先进的成像技术适用于特定的患者群体。欧洲胃肠内窥镜学会(ESGE)强烈建议对高危患者进行常规白光结肠镜筛查，对怀疑或已知患有Lynch综合征或锯齿状息肉病综合征的患者进行泛结肠常规或虚拟色镜检查。

ESGE还建议所有患有长期结肠炎的患者定期进行泛结肠色内窥镜检查，使用0.1%亚甲基蓝或0.1%至0.5%靛胭脂和靶向活检，取代常见的非靶向四象限活检。 ^［11］

暂存

1932年，伦敦圣马可医院研究实验室主任Cuthbert Esquire Dukes指出，结直肠癌的生长遵循一种有序和可预测的方式。他创建了一个分期分类系统，后来由阿斯特勒和科勒在1954年进行了修改。 ^［63］使用改良的Dukes分期方案确定疾病的程度。根据这种分类，在A期，只有粘膜和粘膜下层受到影响;在B期，疾病局限于肠壁;在C期，疾病局限于淋巴结;在D期，患者有远处转移、腹膜植入物、直接侵犯其他内脏或手术无法切除的肿瘤。

美国癌症联合委员会(AJCC)发布了最常用的评估结直肠癌预后的系统。 ^［64］结直肠癌的AJCC TNM分期如下表所示。

表1。美国结直肠癌TNM分期联合委员会(在新窗口中打开表格)

下表定义了AJCC的预后阶段。 ^［64］

表2。美国结直肠癌预后阶段联合委员会(在新窗口中打开表格)

治疗

手术切除仍然是成人和青少年结直肠癌患者的主要治疗方法，也是I期和II期患者所需的唯一治疗方法。 ^［42］

开放式结肠切除术是过去100年的标准治疗方法。完整的整块肿瘤切除，包括受影响部分的淋巴盆，对生存影响最大。 ^［18］

治疗指南主要基于来自老年人的证据。多学科护理是至关重要的，年轻患者应考虑立即转诊到在青少年和年轻成人护理方面有经验的中心。

手术部位感染使大约15%的结肠切除术复杂化。选择性结直肠手术前口服抗生素肠道准备与术后住院时间短和30天再入院率低相关，主要是因为感染再入院率低。 ^［47］Moghadamyeghaneh等人证实，机械和口服抗生素制剂的组合显著降低了术后发病率。 ^［41］

强化康复方案旨在简化和标准化围手术期护理，已证明在缩短住院时间方面有效，但并没有降低再入院率。这些方案避免使用肠准备和硬膜外麻醉，并鼓励早期下床、早期喂养和早期过渡到口服镇痛。

恢复性直肠结肠切除术+回肠袋肛管吻合术(IPAA)是一种可行的儿科手术，在胃肠道功能、生活质量和患者满意度方面具有可接受的发病率和良好的长期结果。 ^{［65，66］}在吻合术的类型上，作者倾向于在预防性结肠切除术中使用吻合术，而在肿瘤患者中保留手工缝合的IPAA。后者是一种谨慎的方法，因为早期发育不良和结直肠瘤变是发生袋相关癌症最重要的危险因素。 ^［65］

回肠j型育儿袋易于创建，并可提供可接受的结果。然而，s袋提供了额外的1-2厘米的长度，允许无张力的IPAA。 ^［66］

由于儿童的预期寿命较长，功能结果和控制肛管和回肠水库的肿瘤活动是至关重要的。 ^［66］

采用无张力吻合术可获得最佳效果。组织环完好，止血效果好，无漏气。营养不良(白蛋白水平< 3.5 g/dL)、新辅助药物毒性、贫血(血红蛋白水平< 13.5 g/dL)、长时间高剂量皮质类固醇治疗(每日20 mg强的松，持续3个月以上)是围手术期发病的预后因素。围手术期并发症并不少见(10%);包括盆腔败血症、吻合口漏或狭窄、荷包炎、膀胱衰竭、肠梗阻和吻合口狭窄。 ^［66］

与开腹手术相比，腹腔镜切除术具有相似的术后结果、眼袋功能和长期生活质量。 ^［66］然而，腹腔镜结肠切除术的学习曲线仍然陡峭。需要收回多个器官，识别复杂的解剖结构，控制大血管，这使得手术困难。 ^［42］

结肠癌微创手术患者的选择

良好的手术效果取决于仔细选择患者。微创手术的历史禁忌症包括老年或高危患者、既往多次腹部手术、技术上具有挑战性的手术以及有严重共病的患者。所有这些因素都会增加手术的难度，当然也与发病率和死亡率的增加有关。但显然，这些因素都不是困难的，而是微创手术的相对禁忌症。外科医生的主要目标是进行安全、充分的手术。 ^［42］

腹腔镜手术在肿瘤结局、切缘、淋巴结取样、复发和无病生存方面与开放手术相同。能够获得无肿瘤边缘的R0切除术是肿瘤结肠切除术的关键。 ^［42］

到目前为止，以下是腹腔镜结直肠癌手术的两个绝对禁忌症 ^［42］：

• 一个足够大的肿瘤，切除部位也足够大，可以进行整个手术。
• 严重的大肠梗阻导致腹腔区域缩小。在这种情况下，视力受损加上与癌症相关的组织的脆弱性使得微创手术成为不明智的方法。

结肠癌微创手术的优点

在成人中，微创手术的好处包括缩短住院时间，缩小切口，减少麻醉药物的使用，减少失血和输血率，以及改善术后肺功能。肿瘤预后方面没有长期差异。 ^［42］

结肠癌手术指南广泛引用了至少12个淋巴结为适当分期的共识。对于II期和III期结直肠癌患者，淋巴结检查数量与生存率呈正相关。开腹和腹腔镜在检查淋巴结数量以及局部或远处复发率方面没有差异。 ^［42］

早期报道的高发生率(21%)港口部位复发率引起了人们对微创手术的关注。然而，更大的多中心、随机、对照试验没有显示有任何显著增加伤口部位复发。腹腔镜和开放式结直肠癌切除术的伤口复发率均小于1%。 ^［42］

早期疾病(非转移性)的治疗

根治性手术是根治性治疗的支柱，包括整块切除肿瘤浸润的邻近器官。肿瘤近端和远端5厘米的肠缘均应切除(尽管对于低位直肠肿瘤，远端缘可能不可行)。右半结肠切除术适用于脾屈近端肿瘤，而左半结肠切除术适用于降结肠肿瘤。

直肠癌手术应包括全直肠系膜切除术(TME)，以尽量减少局部复发的风险。它还需要取出最少数量的淋巴结。这种方法对青少年和年轻人的效用仍不确定。

低位直肠癌根治术传统上需要腹会阴切除，其中包括永久性结肠造口，这对青少年和青壮年的生活质量有重大影响。对于非常浅表的肿瘤，粘膜切除术可能就足够了。经肛门TME允许适当的肿瘤切除，而不需要永久性结肠造口。

适应症应在跨学科的地方或参考委员会制定的综合治疗战略的背景下作出。 ^［67］

转移性疾病的治疗

一半的CRC患者发生转移。转移可通过血行、淋巴、经体腔、腔内或邻近途径扩散，可发生在淋巴结、肝、肺、腹膜、脑和骨。21%的患者在诊断时出现同步表现，与异时性疾病相比，其生存率较差。

虽然大多数转移性CRC病例是无法治愈的，但在广泛转移性疾病的背景下，联合化疗与改进的手术技术和放射治疗在延长生存期和减少癌症相关症状方面发挥了作用。 ^［2］

转移性疾病的分期检查包括胸部、腹部和骨盆的CT检查，并考虑对部分发现不确定的患者进行正电子发射断层扫描(PET)/CT检查。常规实验室检查，癌胚抗原(CEA)水平测定拉而且BRAF应检查原发肿瘤的情况。在首次复发或影像学表现不确定的情况下，对转移灶进行活检是有用的。

多学科评估对大多数转移性CRC患者至关重要，因为治疗的选择和顺序取决于表现、转移的部位和位置以及手术切除的可能性。 ^［2］

研究主要集中在抗血管生成剂，抗EGFR抗体(例如，西妥昔单抗)，以及治疗的顺序。目前，IV期患者的中位生存期超过2.5年。

免疫检查点抑制剂是一类新型的抗肿瘤药物，可促进t细胞活化，克服癌细胞的免疫逃避。其他新型药物包括阻断程序性细胞死亡蛋白的单克隆抗体。这类疗法对微卫星不稳定的CRC显示出有希望的活性，但对微卫星稳定的肿瘤没有作用。

与未接受二甲双胍治疗的患者相比，正在接受二甲双胍治疗并发生CRC的2型糖尿病患者的发病率更低，无肿瘤生存期更好。 ^［68］．

对于广泛转移性疾病患者，肿瘤减容术的生存益处不大。 ^［44］然而，在癌症扩散负担有限的情况下，手术切除转移性沉积物可能会导致较长的无病间隔期，甚至在少数病例中治愈。 ^［3.］

转移局限于肝、肺或腹膜可能是可手术的。腹膜疾病切除通常与加热腹膜内化疗(HIPEC)联合进行，尽管这种治疗与单独手术相比的附加价值尚不确定。

化疗和放射治疗

在直肠癌的新辅助治疗中，放疗通常与化疗一起或不加化疗，以降低局部复发的风险。

对于III期或高风险II期结直肠癌患者，可考虑辅助化疗以降低复发风险。II期结直肠癌高复发风险的特征包括:

• 腹膜肿瘤浸润(T4)
• 优质
• 表现为穿孔或梗阻
• 淋巴血管或神经周围侵犯
• 淋巴结取样不足

联合化疗加氟嘧啶和铂6个月的治疗仍然是标准的治疗，尽管研究表明，在没有T4或淋巴结严重受累的情况下，3个月和6个月的治疗差异不大。

手术和辅助治疗后，对复发的监测包括定期临床评估、CT、结肠镜检查和CEA水平测量。

预后

儿童期结直肠癌与预后差有关，主要原因是诊断延迟、肿瘤毒性大、疾病表现为晚期。在儿童时期出现的CRC病例中，高达50%是粘液腺癌，60%在出现时有转移性疾病的证据。 ^［18］

治疗对生育能力的影响

盆腔手术后粘连会增加女性不孕的风险。盆腔放疗治疗直肠癌很可能导致卵巢早衰。预防这种并发症的方法包括放疗前腹腔镜下卵巢转位或冷冻保存。

化疗也会损害生殖健康。氟尿嘧啶不太可能导致不孕症，但在动物研究中，奥沙利铂与中度不孕症风险相关。

基因检测和化学预防制剂

癌症易感性的基因检测具有积极的属性。特定疾病检测呈阴性的家庭成员APC或MMR基因免于重复的医学和内窥镜检查，否则将不得不进行。他们也不会因为不知道自己是否受到影响而焦虑。监测可以集中在那些遗传了突变基因的人身上。

虽然缺乏用于筛查的基因检测研究，但专家意见建议，应对每一位新诊断的CRC患者进行基因检测，以防止直系亲属的发病率和死亡率。实施普遍筛查林奇综合征已被宣布为美国公共卫生基因组学办公室2020年目标的一部分。 ^［15］

未来的前瞻性研究应包括系统的家族史，并在必要时检测潜在的相关遗传疾病。试验还应解决家庭成员中CRC的风险，并促进合理的家庭筛查指南。 ^［69］

大多数癌症的糖酵解途径增加(Warburg效应)。蛋白质组学研究已经在CRC培养细胞中证明了这种通路增强。Bi等人也报道了糖异生作用减少，葡萄糖醛酸途径被抑制，三羧酸循环受损。 ^［70］他们的发现为CRC的肿瘤发生和可能开发的特定靶向治疗提供了见解。

化学预防制剂可能有一天会抑制腺瘤的发展。非甾体抗炎药(NSAIDs)对家族性腺瘤性息肉病患者现有腺瘤的缩小有充分的证据，并可能抑制其形成。 ^［36］

尽管非甾体抗炎药可能具有非环加氧酶(COX)介导的途径，阿斯匹林抑制COX酶将花生四烯酸转化为前列腺素。COX-1被认为在胃肠道中产生细胞保护前列腺素，而COX-2则表达于生长因子、有丝分裂原和细胞因子，并在50%的结直肠腺瘤和85%的癌症中被发现。 ^［25］cox -2特异性抑制被认为对上皮转化具有保护作用。核因子κB (NF-κB)转录因子易位引起细胞凋亡是阿司匹林作用的另一机制。

特定的COX-2抑制剂由于其心血管不良反应而不再使用。贝伐单抗是一种单克隆抗体，靶向血管内皮生长因子- a (VEGF-A)，这被认为是癌症血管生成的关键。西妥昔单抗是另一种靶向EGFR的单克隆抗体，EGFR参与癌细胞增殖、细胞外基质降解(侵袭性)、肿瘤迁移和内皮细胞增殖。它很可能成为一种很好的CRC基因靶点治疗方法。需要合作的多机构儿科临床试验来评估预后、最佳治疗反应和儿童发病性CRC的基本生物学。