小儿唇腭裂

更新时间:21,2020
  • 作者:Marie M Tolarova,MD,PHD,DSC;首席编辑:Ravindhra G Elluru,MD,博士更多的...
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概述

实践要点

单独的唇缘(Cl),裂隙唇和腭(CLP)以及单独的腭裂(CP)以及中位数,横向(横向)和倾斜面部裂解 - 是最常见的先天性异常的裂隙裂缝。 [1]Orofacial Clyft的发生率为每500-550分娩时约为1。流行率因种族,国家和社会经济地位而异。颅面异常最大的亚组织亚组群,发生在每1000个活产的1.5-2.5例中。在美国,20个婴儿出生在平均日(每年〜7500〜7500)中含有口腔裂缝。

有orofacial裂缝的儿童需要几种外科手术和多学科治疗和护理;每个含有orofacial裂缝的儿童的保守估计的寿命医疗费用为100,000美元,所有儿童每年均为7.5亿美元,每年在美国出生。 [2]此外,这些儿童及其家人经常经历严重的心理问题。 [3.4.]

随着医学遗传学的快速推进和新的DNA诊断技术,患有更多裂隙唇和口感异常被诊断出存在于综合征的天病和更多的牙科卵裂。虽然由于Fogh-Andersen进行了他的开创性1942年遗传学研究,但遗传研究区分了两种基本类别的orofacial clefts-即,有或没有CP(Cl / P)和Cp(Cl / P)和Cp独自的 [5.]- 现在可以更准确地分类裂缝。

对裂隙异常的正确诊断是治疗的基础,用于进一步遗传和病症研究,以及正确靶向可预防的orofacial裂缝类别的预防措施。

与其他颅面异常的CL,CP或CLP的大多数人都需要在许多医学领域(包括耳鼻喉科)和牙科以及语言病理学,听力学,遗传学的提供者协调服务,护理,心理健康和社会医学(见治疗)。

没有发现单个治疗概念,特别是对于CLP。各个程序的时间在不同的中心和不同的专家中不同。

对于患者教育资源,见儿童保健中心

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病理生理学

胚胎学

在面部形态发生中,神经嵴细胞迁移到面部区域,在那里它们形成骨骼和结缔组织以及除牙釉质外的所有牙齿组织。血管内皮和肌肉起源于中胚层。 [6.]

上唇衍生自内侧鼻腔和上颌过程。在一个或两侧的5周内妊娠期在5周内妊娠期妊娠期妊娠期粘附在一侧,导致Cl。CL通常发生在任一侧上唇的中央和侧部之间的连接处。裂隙可能仅影响上唇,或者它可以更深入地延伸到上颌骨和主要腭。(主要腭裂的裂隙包括肺泡的Cl和裂缝。)如果腭架的融合也受到损害,Cl伴随着CP,形成CLP异常。

CP是腭架的部分或完全缺乏融合。它可以以下列方式发生:

  • 腭架的缺陷生长
  • 架子失效达到水平位置
  • 货架之间缺乏接触
  • 融合架子后破裂

次上颚由左右腭突发育而成。腭架的融合开始于妊娠8周,通常持续到妊娠12周。一种假设是,超过了这个阈值,延迟的腭嵴运动就不允许闭合发生,这就导致了CP。

分类

一组orofacial裂缝异常是异质的。它包括典型的orofacial谱夹(例如,CL,CLP和CP)和非典型谱号(例如,中值,横向,斜和其他替代类型的面部谱号)。 [7.8.]典型的和非典型裂解型巧克力可以作为分离的异常发生,作为初级缺陷的序列的一部分,或作为多个先天性异常(MCA)的一部分。在MCA中,裂隙异常可以是已知的单一综合征的一部分,部分染色体畸变的一部分,关联的一部分或未知病因的MCA的复合物的一部分(参见下图)。

orofacial clefts的分类。 orofacial clefts的分类。

CL,CP和CLP的不同物理特征以及分类中的进一步问题,更详细地讨论介绍

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病因学

大多数orofacial的裂缝,如最常见的先天性异常,是由遗传和环境因素之间的相互作用引起的(参见下面的图像)。

裂隙唇和口感异常的病因。 裂隙唇和口感异常的病因。

在这些情况下,遗传因素为CLEFTS创造了易感性。当环境因素(即,触发器)与遗传易感基因型相互作用时,在发育早期阶段发生裂隙。

环境和遗传因素的比例随着裂缝而受影响的个体性而变化。在CL和CP中,它也随着裂隙异常的严重程度和单侧或双侧而异;最高比例的遗传因子在女性的亚组中,具有双侧裂缝,最小比例在雄性亚群中,具有单侧裂缝。

因此,经典的负债多因素阈值(MFT)模型(见下图1)可以应用于CL/P,作为具有四个不同阈值的负债多因素模型(见下图2)。

分布式的多因素阈值模型 裂口唇缘和口感责任分配的多学会阈值模型。
四个阈值多因素阈值模型 裂口唇腭裂责任的四个阈值多因素阈值模型。

该模型可以促进对复发风险的价值观的差异以及不同子组之间的预防方法的差异。 [9.]

理论上,最接近群体平均的裂隙亚群的群体患病率最高,遗传力值最低,因此复发率最低。这在一项针对有唇裂的白人的大规模基于人群的研究中得到了证实(见下图)。 [9.]

减少orofacial lefacts的发生。 减少orofacial lefacts的发生。

遗传学的价值表达了遗传和环境因子的比例。遗传性等于1的遗传因子完全控制的条件等于1,并且根据环境因素完全控制的条件等于0。

较高比例的环境因素表明复发风险较低,并且还具有更好的机会来预防,因为可以改变的唯一的病因因素是环境因素。因此,平均患病率最接近人口平均值的亚组代表了用单侧Cl / p影响的雄性。这个亚组是orofacial lecefts中最常见的;兄弟姐妹复发的风险和具有裂缝的个体的后代是最低的,遗传性的价值是最低的,初级预防的功效是最高的(见治疗,预防)。

当被称为过程的胚胎部件(被编程为生长,移动和连接以形成胚胎的单独部分而形成的胚胎)时,裂隙不会及时相同,并且它们之间的开放空间(裂缝)仍然存在。在正常情况下,通过蜂窝迁移和乘法,互相触摸并融合在一起,将过程增长到开放空间中。

通常,任何可能阻止过程彼此到达的因素 - 例如,通过减慢神经顶部细胞的迁移或倍增,通过停止组织生长和发展时间,或通过杀死已经在该位置的一些细胞- 应该造成裂缝的持久性。此外,覆盖间充质的上皮可能不会进行编程的细胞死亡,因此无法发生过程融合。 [6.]

DNA研究

相当多的兴趣已经发展到鉴定基因,有助于病因的口面裂。现代分子生物学的进步,更新的基因组操作方法,以及全基因组序列的可用性,导致了对特定基因的作用的理解,这些基因与胚胎发育的口-面复合体有关。 [10.]

第一候选基因转化生长因子-α(TGFA),其显示在白色人口中与非合成瘤CLP相关联。 [11.]LIDRAL等人研究了五种不同的基因(TGFA,BCL3,DLX2,MSX1,TGFB3)来自爱荷华州的大部分白人人口。 [12.13.]它们在Cl / P和两者之间发现了显着的连锁不平衡MSX1.TGFB3.和CP之间MSX1..这TGFB3.基因被鉴定为基于两种小鼠模型的人类体外的强烈候选者 [14.]和联系不平衡研究。 [15.13.16.]

表现出与非合成瘤CLP相关的其他候选基因包括D4S192,RARA,MTHFR,RFC1,GABRB3,PVRL1,IRF6

MSX1.被发现是涉及orofacial裂解和牙齿异常的强烈候选基因。分析对MSX1.多重荷兰语家族中的序列表明外显子1中的非阵容突变(Ser104stop)与非肌醇裂隙唇缘和口感的表型分离。 [17.]有些人提出了腭裂的腭裂MSX1.敲除小鼠是由于腭部间充质不足。 [18.]

Zucchero等人报告了变种IRF6可能负责12%的非肌醇裂隙唇唇和腭,这表明该基因将在orofacial裂缝的原因中发挥重要作用。 [19.]患有非合成唇唇和口感的受试者的全基因组扫描的荟萃分析,包括菲律宾,中国,印度和哥伦比亚家庭,发现了对含有干扰素调节因子6(IRF6)的区域的显着证据。 [20.]

此外,已经检查了基因基因相互作用。几个基因的复杂相互作用,每个基因对整体风险做出小的贡献,可能导致形成裂缝。Jugessur等人报告了强烈的效果TGFA纯合的儿童中的变异MSX1 A4等位基因(9 CA重复)。 [21.]

基因环境相互作用的评价仍处于初步阶段。吸烟作用的研究TGFAMSX1.随着协变者认为,这些基因座可能易受母亲吸烟的影响。 [16.22.]叶酸代谢酶如甲基四乙烯酸还原酶(MTHFR.),这是神经管缺陷病因的关键球员RFC1.在数据的基础上被认为是候选基因,表明叶酸补充可以减少非合成唇唇和口感的发病率。 [23.]

在整个人类基因组中超过30个潜在的候选基因座和候选基因已被鉴定为orofacial谱的强易感基因。这MSX1.(4p16.1),TGFA(2p13),TGFB1.(19Q13.1),TGFB2.(1Q41),TGFB3.(14Q24),rara.(17Q12),和MTHFR.(1P36.3)基因是最强的候选人之一。 [20.24.25.]

TGFB3.基因被鉴定为基于小鼠模型的人类体外的强烈候选者。通常,小鼠在小鼠方面是人类的术语,并且表明涉及可比较的基因。 [26.]Kaartinen表现出缺乏TGFB3肽表现出腭裂的小鼠。 [14.]此外,外源TGFB3肽可以诱导鸡胚中的腭融合,尽管腭裂是鸡中的正常特征。 [27]

在人类中,关联研究TGFB3.基因和非合成瘤CL / P表现出矛盾的结果。淫轮报告未能观察新的等位基因变异的关联TGFB3.在菲律宾人口案例控制研究中,不同步CL / P. [12.]Tanabe的另一项研究分析了来自43名日本患者的DNA样本,并与来自73个对照对象相对于四个候选基因的结果进行比较,包括TGFB3. [28]变异没有显着差异TGFB3.观察到案件和控制群体之间。

另一方面,随后的案例控制协会研究,基于家庭的研究和基因组扫描支持了作用TGFB3.在裂缝的发展中。在269例候选基因中在269个候选基因中进行了Beaty检查标记,母体三分之三通过含有非合适的orofacial lefts的孩子确定; [16.]该研究中的85%的证据是白色的。五个候选基因中的两个(TGFB3.MSX1.)表现出由于连杆引起的连锁和不平衡的一致证据。

同样,Vieira试图检测到传输失真MSX1.TGFB3.在217名南美儿童中,来自各自的母亲。 [29]联合分析MSX1.TGFB3.建议这两个基因之间的可能相互作用,增加裂缝敏感性。这些结果表明MSX1.TGFB3.突变对南美人群的裂缝作出贡献。

在韩国人口的一项研究中,Kim报道了在SFAN1多态性的G等位基因TGFB3.与不合适的非合成瘤Cl / p的风险增加有关。人口研究由28名患有无论没有CP和41个健康对照的非合成症Cl患者。 [30.]

2004年,Marazita对388个延长多重家族的13个基因组扫描进行了荟萃分析,具有非合成瘤Cl / p。 [20.]家庭来自七种不同的人群,包括2551个基因分类的个体。Meta分析显示在包含含有该区域的6个染色体区域中的多种基因TGFB3.(14Q24)。

在日本人口中,通过使用分析来自20个家族的血液样本,通过使用非合成瘤CL / pTGFB3.Ca重复多态标记。在研究结果的基础上,调查人员得出结论是TGFB3.基因本身或相邻的DNA序列可能有助于唇腭裂和腭裂的发育。 [31]

Ichikawa等人研究了非合成瘤CL / P和七个候选基因之间的关系(Tgfb3、dlx3、pax9、clptm1、tbx10、pvrl1、tbx22)在日本人口中。 [32]该样品由父母和192名控件组成112名患者。使用基于群体的案例控制分析和基于系列的透射性不平衡测试(TDT)。

结果表明单核苷酸多态性(SNPs)的显着关联TGFB3.和不健潮Cl / p,尤其是IVS + 5321(RS2300607)。 [32]虽然IVS-1572(RS2268625)单独在病例和对照之间显示出显着差异,但为RS2300607-RS2268625的单倍型“A / A”显示出显着的关联。作者得出结论,结果表明了积极的协会TGFB3.在日本患者中的非合成瘤Cl / p。

Bu等人发现了非合成瘤CLP和SNP之间的关联的证据FOXF2(6p25.3)。 [33]

已经研究过几种微型裂缝的微米谱图, [3435]并提出了与这些最小临床较小的显着异常相关的其他候选基因。 [3436]

特异性候选基因与非合成症CL / P的关联尚未在不同群体中一致。这可能表明在不同群体中注意到几种候选基因或基因 - 环境相互作用的繁殖效应。

鉴定对非合成症CL / P的病因有助于的因素对预防,治疗计划和教育是重要的。随着越来越多的夫妻队伍寻求遗传咨询作为其计划生育的一部分,了解特定基因如何促进非合成症CL / P的形成增加了重要性。

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流行病学

关于口面裂发生频率的报告数据因研究者和国家而异。总的来说,所有典型的口面裂类型都发生在白人群体中,每500-550名活产婴儿中就有1人出现。虽然统计中经常使用CL、CLP和CP的总合并频率,但合并两种病因不同的组(即CL/P和CP单独)的错误分类偏倚类似于合并裂隙和其他先天性畸形的错误分类偏倚。

Clefts患者的性别比例不同。在白人中,唇裂和唇裂和口感显着发生在雄性中,并且腭裂更常见于雌性。在Cl / p中,性别比率与裂缝的严重程度和横向相关。在Whites中的8952个口腔裂解的大型研究发现,Cl,1.98-2.07:1的雄性与女性性别比为1.5-1.59:1,CP为0.72-0.74:1。 [9.]

兔唇的流行程度在不同的种族群体中差别很大。最低的是黑人。在日本人群中发现了高患病率的CL/P,在北美印第安人群中发现了最高患病率。

相比之下,在分离的CP中没有发现种族的显着变化。特别是,它的患病率在黑白婴儿或夏威夷的日本和欧洲起源之间没有显着变化。Leck认为这种发现可能反映CP的更高的病因异质性而不是Cl / p。确定和分类标准的方法无疑会影响普遍性的数字。 [7.]

在基于大型人口的4433名儿童出生的胃外裂解(从2,509,881分娩时确定),非合成症CL / P的出生患病率为每1000个生育(CL,0.29 / 1000; CP,0.48 / 1000)和每1000个生出生症的非合成瘤CP的患病率为0.31(见下图)。 [37]

口腔裂缝患病率(托尔罗伐和腔 口面裂的流行(Tolarova和Cervenka, 1998)。

在这项研究中,与美国出生的中国女性相比,非美国出生的中国女性的后代的Cl / P的风险略低于非美国出生的菲律宾人,相对于美国出生的同行。对于CP,在黑人和西班牙裔人中观察到较低的普遍性而不是白人。与美国出生的菲律宾人相比,非美国出生的菲律宾人中Cp的风险更高。这些患病率变化可能反映影响胃外裂缝风险的环境和遗传因素的差异。

复发风险

遗传因子(即参与非肌瘤orofacial Clefts的病因的基因)通过了下一代,从而产生了后代这种异常的风险增加。复发风险也与遗传和环境因子的比例不同。在Cl / p中,假设的四阈值模型(见病因学)与复发风险的差异密切相容。

从临床角度来看,以下两个因素在评估CL / P复发风险方面最重要:

  • 个人性别(即患者和危险的个人)
  • 患者效果的严重程度(例如,单边VS双侧)

Cl / P的最低复发风险是用于单侧裂缝的男性患者的子类别(参见下面的第一个图像),并且在此类别中,对于男性的姐妹,与单侧Cl / P的父亲的女儿(参见下面的第二个图像)。Cl / P复发的最高风险适用于患有双侧Cl / p的女性患者的子类别。

唇裂伴或不伴唇裂的复发风险 有或没有腭裂的唇裂中的复发风险。
最高和最低的裂隙唇部的风险 有或没有腭裂的裂隙唇复发的最高风险。

CP复发的风险似乎仅受性别影响。对于使用CP影响的父亲的父亲的女儿,父亲的女儿的风险最高(有关CP影响的母亲的儿子)(参见下面的图像)。

腭裂的复发风险。 腭裂的复发风险。
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